硫酸镁联合拉贝洛尔对妊娠期高血压的疗效及妊娠结局的Meta分析

邵姚君，姚应水，陈燕，金岳龙，郑童，王艳秋，刘凌

（皖南医学院公共卫生学院，慢性病防治研究所，安徽 芜湖 241002）

妊娠期高血压是女性在妊娠期所特有而常见的疾病，多在女性妊娠20周以后或产后2周出现，在我国的发病率约为9.4%～10.1%，其直接对母婴健康产生威胁，是导致孕妇产后出血，胎儿早产或低出生体重等多种不良出生结局的危险因素之一，所以一直是国内外医学工作者和研究人员的防控重点［1-3］。硫酸镁是目前治疗妊娠期高血压的首选药物，主要通过镁离子来拮抗钙离子的释放，从而阻止肌肉和神经间的传导，它还具有抑制中枢神经系统、镇静抗痉挛以及松弛骨骼肌的作用［4］。拉贝洛尔是一种肾上腺受体阻断剂，目前也较多地应用于临床高血压治疗，通过阻断肾上腺素受体，使窦性心律变缓，从而减少了外周血管的阻力［5］。本研究根据循证医学的研究方法，对多个硫酸镁联合拉贝洛尔的研究结果进行Meta分析，探讨联合用药的有效性、不良反应以及妊娠结局，为妊娠期高血压的临床治疗和合理用药提供依据。

1 材料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、中国知网、维普数据库以及万方医学网，以妊娠期高血压、硫酸镁、拉贝洛尔为中文检索词，以labetalol、magnesium sulfate、gestational hypertension为英文检索词检索相关文献，并运用文献追溯的方法进一步补充文献，文献检索日期截止至2018年12月。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）纳入的试验设计均为随机对照试验（RCT）；（2）对象为确诊的妊娠期高血压患者［1］；（3）试验组给予硫酸镁联合拉贝洛尔，对照组单用硫酸镁，剂量疗程不限；（4）纳入的研究必须报告被试的基本信息以及药物干预措施；（5）主要结局指标为总有效率及妊娠结局，收缩压≤120 mmHg，舒张压≤80 mmHg为显效；收缩压≤130 mmHg，舒张压≤90 mmHg为有效；未达到以上标准为无效［6］。次要指标为心率、24 h蛋白尿变化等；（6）给药方式均为静脉滴注；（7）纳入文献时间为2000年1月至2018年12月。

排除标准：（1）实验设计为非随机对照试验；（2）数据不完整、重复发表或无法提取出所需信息的文献；（3）对于同一团队的多个相似研究，纳入质量最高或信息较全的研究；（4）质量较低的研究。

1.3 数据提取和质量评价 阅读纳入文献并提取所需信息，主要包括：第一作者、发表年份、病例数、干预措施、总有效率和妊娠结局以及其他结局指标等。根据Jadad评价标准［7］对所纳入的文献进行质量评价。

1.4 统计学方法 采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。采用OR值和MD及其95%可信区间（confidence intervals，CI）表示，若P＜0.1，I²＜50%，采用固定效应模型；反之采用随机效应模型进行合并，运用Stata 11.0软件进行发表偏倚检验。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况和质量评价 初检到文献512篇，首先排除与研究主题不相符的文献405篇，阅读全文后根据纳入/排除标准筛除非随机对照试验的研究以及重复发表的文献84篇，最终纳入 23 篇［4，5，8-28］文献，包括硫酸镁联合拉贝洛尔治疗的试验组患者1 371例，单用硫酸镁治疗的对照组患者1 360例。纳入文献基本情况及质量评价结果见表1。

表1 纳入文献基本信息

续表1

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率 纳入文献中有14篇研究报道了总有效率，共包括患者1 335例，其中试验组673例，对照组662例。异质性检验I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示合并OR=4.68（95%CI：3.24～6.76，P＜0.01），说明试验组的疗效要显著优于对照组，见图1。

图1 2组总有效率比较的森林图

2.2.2 心率 纳入文献中有4篇提及治疗前后心率的对比情况，异质性检验I2=23%，选择固定效应模 型 进 行 Meta 分 析 ，合 并MD=-4.80（95%CI：-6.37～-3.23，P＜0.01），表明试验组降低心率效果也显著优于对照组。见图2。

图2 2组治疗前后心率变化比较的森林图

2.2.3 不良反应 共6篇文献比较了2组用药后的不良反应情况（硫酸镁剂量2.5～15 g），试验组不良反应发生率17.1%，对照组不良反应发生率25.5%，主要出现膝跳反射消失、恶心呕吐、眩晕嗜睡以及肠胃不适等症状，异质性检验I2=12%，采用固定效应模型合并结果OR=0.59（95%CI：0.42～0.85，P=0.004），表明试验组用药后不良反应发生率显著低于对照组，安全性较好。见图3。

图3 2组不良反应发生率比较的森林图

2.3 亚组分析

2.3.1 妊娠结局 共13篇文献报道了治疗后的妊娠结局情况，孕妇产后出血11篇，新生儿窒息9篇，胎儿窘迫7篇，子宫损伤6篇。四种妊娠结局均无异质性，采用固定效应模型合并结果，其中产后出血OR=0.30（95%CI：0.19～0.46，P＜0.01），新生儿窒息OR=0.23（95%CI：0.14～0.39，P＜0.01），胎儿窘迫OR=0.26（95%CI：0.14～0.50，P＜0.01），子宫损伤OR=0.19（95%CI：0.12～0.30，P＜0.01），表明试验组妊娠结局情况显著优于对照组。见图4。

图4 2组不同妊娠结局比较的森林图

2.3.2 药物剂量及常规治疗 根据纳入研究中是否进行常规治疗，药物使用剂量的差异进行亚组分析。在剂量方面硫酸镁使用剂量分别有2.5 g、4 g、5 g，在总有效率上3组无异质性，亚组间无异质性（I2=0），说明使用不同剂量的硫酸镁均对妊娠期高血压有治疗效果。见图5。

患者入院后有无常规治疗上2组无异质性，亚组间无异质性（I2=0），说明入院后有无常规治疗对妊娠期高血压的治疗影响不大。见图6。

2.4 发表偏倚检验 对总有效率进行发表偏倚检验并绘制漏斗图，结果显示漏斗图基本对称，Egger′s定量检验（P=0.889）说明不存在发表偏倚。对药物不良反应进行发表偏倚检验并绘制漏斗图，漏斗图基本对称，Egger′s定量检验（P=0.319）说明不存在发表偏倚。

图5 不同剂量硫酸镁亚组分析

图6 有无常规治疗的亚组分析

3 讨论

近年来，妊娠期高血压的发病率逐渐升高，与欧美国家的发病率相近［1，29］，妊娠期高血压需要引起足够的重视，若不及时缓解症状会严重威胁到母婴生命安全，患者可能会出现蛋白尿及水肿症状，严重时甚至导致母婴死亡。目前国内外对于妊娠期高血压的发病机制还没有统一的解释，有学者认为是胎盘物质进入孕妇血液促使孕妇免疫因子发生变化，从而引起全身小动脉痉挛而出现高血压症状，也有人认为是遗传因素发挥作用［2］。还有很多其他的危险因素导致妊娠期高血压的发生，例如产妇的年龄和糖化血红蛋白水平［3，30-31］。

硫酸镁目前可作为治疗妊娠期高血压的首选药物，镁离子与神经肌肉接头产生作用，抑制钙离子的产生，缓解血管的痉挛症状，另外硫酸镁还可以对抽搐起到预防的作用［6］。拉贝洛尔则是一种水杨酰胺衍生物，可以抑制血管平滑肌的收缩，有利于降低心率并且缓解动脉出现的痉挛。本研究结果显示，硫酸镁联合拉贝洛尔使用对妊娠期高血压有良好的治疗效果，其治疗总有效率（OR=4.68）及降低心率效果（MD=-4.80）均优于单一硫酸镁用药，且不良反应发生率更低（OR=0.59），安全性更好。纳入研究中硫酸镁剂量存在差异（2.5～15 g），6篇报道不良反应的研究中包含不同的剂量，其中应用剂量为15 g硫酸镁的研究报道的不良反应人数相比低剂量的更多，因此在日后用药过程中应重视此问题。由于妊娠期高血压不仅危害孕妇健康，而且也会威胁新生儿生命，本次研究合并分析了多项研究的母婴妊娠结局情况，通过亚组分析可知，硫酸镁联合拉贝洛尔治疗后患者的产后出血（OR=0.30）、子宫损伤（OR=0.19）、新生儿窒息（OR=0.23）和胎儿窘迫（OR=0.26）等妊娠结局情况均优于单一硫酸镁用药，说明联合用药对妊娠结局产生了积极的影响，妊娠不良结局更少。对于此病除了药物治疗以外，更应该重视妇女孕期的预防，首先孕妇应该定期到医院做产前保健，加强孕期相关的健康教育，这对于此病的早期筛查诊断以及防控工作具有极大的帮助；其次，家庭和医护人员应该给予孕妇积极的关注，及时的交流沟通，创造舒适的环境，这有利于孕妇形成良好的心理状态，降低怀孕期间的焦虑抑郁感；此外，要注意孕期的膳食安排，加强各种必要维生素和营养的补充，同时要控制体重，做适当的运动指导。我国的医疗保健体系已经不断完善，但对于妇女孕期的相关预防举措还需进一步的提高［32］。

经逐一剔除文献进行了敏感性分析后发现结果较稳定，根据研究间混杂因素的校正发现：（1）孕妇自身因素校正不一致。所纳入的文献几乎都对孕妇的孕周及年龄做了校正，大部分都对初产妇以及经产妇做了校正，但仍有一些文献没有做此校正。（2）有些研究报道在治疗前对住院孕妇进行过健康教育，并且给予了一些饮食和运动上的指导，但有些研究并没有采取这类措施。（3）所有纳入文献试验组均给予硫酸镁联合拉贝洛尔治疗妊娠期高血压，但是有少数研究的药物使用剂量与其他研究不同，本研究中亚组分析结果显示入院后有无常规治疗护理及药物剂量对结果影响不大，但其中剂量为15 g硫酸镁的文献较少且未报道总有效率指标，因此日后仍需更全面的调查研究加以验证。

本次Meta分析的不足之处：（1）纳入的全部是中文文献且部分文献质量较低，各国的生活方式，饮食习惯和预防措施存在差异，所以仍需要更全面的研究结果进一步验证药物的疗效和安全性。（2）所纳入文献均为已经发表的文献，但没有纳入未发表但真实有用的文献，可能存在一定的偏倚。