基于倾向性评分匹配法评估钠离子浓度对心力衰竭患者预后的影响

韩苏，王传合，佟菲，杨丽娜，崔文佳，孙志军

（中国医科大学附属盛京医院心内科，沈阳 110022）

心力衰竭 （以下简称心衰） 是指心脏结构和 （或）功能异常导致心室充盈或射血能力受损，引起以组织灌注不足和组织水肿为典型表现的临床综合征。低钠血症通常定义为血清钠浓度＜135 mmol/L，是心衰患者中最常见的电解质紊乱，患病率约为10%～30%［1］。心衰患者的死亡率与入院时的钠离子浓度降低明显相关［2］，且对低钠血症的改善可能与患者的预后无关［3］。因此，积极地识别此类患者，避免心衰患者发生离子紊乱是临床工作中需要关注的问题。既往研究多是通过随机对照或简单的回顾性观察来判断低钠血症与患者预后的关系，但心衰患者是否发生低钠血症无法随机分配，这有悖伦理。倾向性匹配评分法 （propensity score matching，PSM） 可以有效降低混杂偏倚，并可在整个研究设计阶段得到类似随机对照研究的效果，已被证实可以均衡组间的协变量，从而对非随机对照数据进行干预效应的评估［4］。因此，本研究拟利用PSM方法评估血清钠离子浓度对心衰患者预后的影响。

1 材料与方法

1.1 临床资料

连续纳入2015年1月至2017年12月在中国医科大学附属盛京医院心内科接受治疗的心衰患者1 589例作为研究对象。按入院时是否存在低钠血症分组，其中，低钠血症组207例，非低钠血症组1 382例，平均钠离子浓度 （139±4.4） mmol/L。

纳入标准：年龄≥18岁；符合《中国心力衰竭诊断及治疗指南2016》的诊断标准且心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：入院时存在严重外伤或有外科重大手术史，有血容量严重不足；伴有严重肝病及感染性疾病、重症结核、恶性肿瘤。

1.2 研究方法

通过查阅病历方式回顾性调查患者的临床资料，包括一般资料、体格检查结果、既往疾病史、相关物理检查、实验室指标等。患者入院当日或次日抽取空腹外周静脉血，行相关实验室指标检测；患者入院3 d内，通过超声心动图测定患者左心室射血分数 （left ventricular ejection fraction，LVEF）。患者出院后12个月内，通过电话、门诊随访方式了解其生存状况。以12个月内的全因死亡作为主要终点事件，终点事件发生或随访截止时间为研究数据分析截止时间。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。对比基线情况，计数资料以率或构成比表示，组间对比行χ2检验；正态分布的计量数据以表示，采用t检验进行比较；偏态分布的定量资料以中位数 （四分位间距）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。PSM过程利用SPSS的PSM扩展程序实现：以是否存在低钠血症为应变量，各协变量为自变量，通过logistic回归分析估计倾向性评分值，采用1 ∶1临近匹配法进行匹配，该过程通过卡钳值为0.02来保证匹配结果的优良性，之后再比较组间协变量的标准差异在匹配前后的改变，匹配后的标准差异越接近0，匹配结果越令人满意，当标准差异绝对值＜0.1 （10%） 时，认为组间变量的均衡性较好。最后再应用Cox回归分析来对比匹配前后患者的预后情况。P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组匹配前基线情况对比

在1 589例入选患者中，入院时存在低钠血症者 （低钠血症组） 共207例 （13%），与非低钠血症组相比，纽约心功能分级 （New York Heart Association，NYHA） 较差，高血压患者数更少，收缩压、舒张压、LVEF、血红蛋白、白蛋白、低密度脂蛋白 （low density lipoprotein，LDL） 偏低，但心率、脑钠肽 （brain natriuretic peptide，BNP）、尿素氮、肌酐以及伴随瓣膜病比例要高于非低钠血症组。在用药方面，低钠血症组使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂 （angiotensin-converting enzyme inhibitor/ angiotensin receptor blocker，ACEI/ARB）、β受体阻滞剂、螺内酯的比例均低于非低钠血症组。见表1。

2.2 2组匹配后基线情况对比

采用1 ∶1最邻近匹配法，卡钳值取0.02，以低钠血症组为基准组进行匹配，2组共207对匹配成功。在2组间不平衡的协变量经匹配后均达到平衡，通过PSM各协变量的均衡性得到了明显提高 （P ＞0.05），见表2。

2.3 低钠血症与患者预后的关系

匹配前，全体患者随访时间平均10.9个月，全因死亡率为22.7%，其中低钠血症组为43.5%，非低钠血症组为19.6%，Cox单因素回归分析显示，与非低钠血症组相比，出院后1年的全因死亡率增加110.4% （HR=2.104，95%CI：1.255，3.527，P = 0.005），在校正了年龄、性别、生化检查、临床用药等情况后，低钠血症组1年内全因死亡风险增加85.7%（HR=1.857，95%CI：1.053，3.274，P = 0.032），见表3。

PSM法匹配后，低钠血症组和非低钠血症组均为207例，平均随访时间9.6个月，其中低钠血症组死亡率为43.5%，非低钠血症组为30.6%，Cox单因素回归分析结果显示，与非低钠血症组相比，出院后1年的全因死亡率增加38.3% （HR=1.383，95%CI：1.005，1.909，P = 0.049），在校正了年龄、性别、生化检查、临床用药等情况后，低钠血症仍为心衰患者不良预后的独立危险因素，风险增加28% （HR=1.280，95%CI：1.006，1.428，P = 0.044）。见表4。

表1 2组患者匹配前临床特征比较Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the two groups before matching

3 讨论

低钠血症是心衰患者比较常见的电解质紊乱。本研究中，心衰患者低钠血症的发生率为13%，与既往的研究［1］结果相似。本研究发现，低钠血症组在1年内的全因死亡率明显高于非低钠血症组，Cox单因素及多因素回归分析结果显示，低钠血症均为心衰患者不良预后的风险预测因子，且在进行PSM后，低钠血症仍为其不良预后的独立危险因素。

本研究结果显示，将心衰患者按照钠离子浓度进行分组存在典型的基线特征，低钠血症组患者通常心功能和BNP水平较非低钠血症组患者明显恶化，且反映患者一般状态的指标 （如血红蛋白，白蛋白，肾功能，LVEF等） 均较非低钠血症组差，这与HERRERO-PUENTE等［5］的研究结果一致。LU等［6］和LORIDO等［7］发现大多数患有低钠血症的患者使用螺内酯治疗的比例明显升高，并且可能会导致肌酐水平也出现同步升高，与本研究结果类似。

表2 2组匹配后临床特征比较Tab.2 Comparison of clinical characteristics between the two groups after matching

表3 匹配前Cox单因素及多因素回归分析Tab.3 Cox univariate and multivariate regression analysis before matching

既往多项研究［6-8］表明，低钠血症是心衰患者不良预后的独立危险因素。本研究通过Cox多因素回归分析发现，低钠血症为心衰患者1年内不良预后的独立风险预测因子，使不良预后增加85.7%（HR=1.857， 95%CI：1.053，3.274， P = 0.032）。本研究通过应用PSM法，根据是否存在低钠血症对心衰患者进行重新匹配，共207对匹配成功。匹配成功的患者只存在血清钠离子浓度的差异，各协变量的均衡性基本一致，因此可以认为是这些患者随机进入2组。本研究对匹配后的资料进行了Cox回归分析，发现在校正了年龄、性别、辅助检查、临床用药等情况后，低钠血症使心衰患者的1年内全因死亡风险增加28% （HR=1.280，95% CI：1.006，1.428，P =0.044）。

表4 匹配后Cox单因素及多因素回归分析Tab.4 Cox univariate and multivariate regression analysis after matching

心衰患者发生低钠血症的机制多是由于容量负荷过重，交感神经兴奋和肾素血管紧张素-醛固酮系统激活，从而使肾脏血管收缩和精氨酸加压素释放增加，导致钠水潴留稀释性低钠血症；或因应用襻利尿剂，导致真性低钠血症［9-10］。而低钠血症影响心衰的机制可能是由于发生低钠血症时心肌细胞中重要的调控因子出现下降，继而导致舒张与收缩功能明显下降；而且当合并低钠血症时，细胞外液渗透压降低，导致红细胞形态改变，血液淤滞，进一步加重心衰［11］。现阶段针对合并低钠血症的心衰患者，多数医生使用精氨酸加压素受体拮抗剂托伐普坦，该药物虽然可以明显改善患者的临床症状，但是对于患者的预后并无改善［3］。

本研究存在一定的局限性，如缺少入院前患者的用药情况，无法探究患者发生低钠血症的真实原因，且为单中心研究，入选样本量较少。

综上所述，经过PSM法检验校正，本研究结果显示低钠血症为心衰患者不良预后的独立危险因素。但由于既往研究［3］表明，纠正钠离子紊乱并不能改善患者预后，因此，在临床工作中，应密切关注心衰患者，避免离子紊乱的发生。