托伐普坦治疗慢性心力衰竭合并低钠血症的效果

孟海娜，谢嘉怡，何微

（中国医科大学附属盛京医院心内科，沈阳 110004）

心力衰竭（以下简称心衰）发病率、致死率和致残率高，是威胁人类健康的重大问题。尤其是心衰合并低钠血症患者的治疗效果不理想，再住院率及死亡率很高。研究［1-2］表明，约20%的心衰患者同时合并低钠血症，低钠血症显著增加心衰患者住院时间、院内及出院后死亡率，是心衰患者心血管不良事件的独立预测因子。心衰合并低钠血症患者往往存在利尿剂抵抗，而加大利尿剂用量又会加重低钠血症，不利于远期预后。精氨酸加压素升高是心衰产生低钠血症的主要原因。托伐普坦是一种口服的精氨酸加压素受体拮抗剂，具有排水而不排钠的效果，可抑制肾集合管对水的重吸收，升高血浆钠离子浓度，对慢性心衰合并低钠血症疗效显著［3］。本研究拟探讨住院期间给予托伐普坦治疗慢性心衰合并低钠血症的有效性及安全性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2015年3月至2016年3月我院心内科慢性心衰住院患者的临床资料，其中合并低钠血症者67例，男34例，女33例，平均年龄（69.43±12.97）岁。根据住院期间是否应用托伐普坦，将67例患者分为2组：（1）托伐普坦组（n=29），平均年龄（68.14±13.38）岁，男18例，女11例；（2）标准治疗组（n=38），平均年龄（70.42±12.74）岁，男16例，女22例。

纳入标准：年龄＞18岁；入院时NYHA心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级；入院时血钠＜135 mmol/L。排除标准：近期有急性心肌梗死，恶性肿瘤，血液系统疾病，严重感染性疾病，严重肝肾脏功能不全。

1.2 方法

1.2.1 给药方法：所有慢性心衰患者入院后均给予血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor antagonist，ARB）、β 受体阻滞剂、袢利尿剂治疗，治疗效果不佳者加用醛固酮受体拮抗剂、洋地黄类、硝酸酯类等抗心衰药物，同时对症处理高血压、心律失常、冠心病、糖尿病等心衰的病因或诱因，治疗中监测24 h尿量及血清钠离子数值。托伐普坦组在常规利尿剂的基础上加用托伐普坦15～30 mg/d，标准治疗组根据患者尿量予袢利尿剂静脉注射或持续泵入，血钠＜125 mmol/L者给予高渗盐水或盐胶囊口服。

1.2.2 观察指标及随访：收集患者的一般情况，包括性别、年龄、既往病史、体格检查、血液检验指标及影像学检查结果等。入院次日空腹取外周静脉血检测，入院3 d内检查超声心动图。收集患者入院时及出院前2 d内体质量、血钠、氨基末端B型利钠肽前体（amino terminal B-type natriuretic peptide precursor，NT-proBNP），对比治疗前后差异。采用电话随访的方式对所有患者随访12个月，确认死亡及因心衰再住院的发生情况。

1.3 统计学分析

应用SPSS 19.0软件进行统计分析，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验进行比较；计量资料以±s表示，采用t检验进行比较。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床基线资料比较

比较2组患者的一般情况和基础化验检查结果，如年龄、性别比例、既往病史、心功能分级、血液检测指标（血红蛋白、白蛋白、肾功能、血脂、血糖等）、左心室射血分数、入院时血压及心率等，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表1。

2.2 2组治疗前后各指标对比

入院时，托伐普坦组和标准治疗组体质量、NT-proBNP、血钠值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。托伐普坦组经托伐普坦（15～30 mg/d）治疗5～20 d后，出院前再次检查体质量、NT-proBNP、血钠值，托伐普坦组体质量与标准治疗组无统计学差异（P＞ 0.05），NT-proBNP低于标准治疗组，血钠值高于标准治疗组，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），见表2。

表1 2组患者一般情况比较Tab.1 Comparison of the baseline of two groups

（续表）

2.3 2组住院时间、院内死亡及出院后心血管不良事件比较

表2 治疗后2组各指标对比Tab.2 Index changes in two groups after treatment

本研究结果显示，心衰合并低钠血症患者平均住院时间为（13.51±7.23）d，院内死亡率为11.9%，1年内因心衰再住院率为55.9%，心源性死亡率为33.9%。其中，托伐普坦组平均住院时间［（11.24±4.24）d］较标准治疗组［（15.24±8.52）d］短，差异有统计学意义（P=0.015）；托伐普坦组院内死亡率（10.3%）虽低于标准治疗组（13.2%），但差异无统计学意义（P=0.725）；托伐普坦组1年内因心衰再住院率及死亡率（42.3%，30.8%）与标准治疗组（66.7%，36.4%）比较，差异均无统计学意义（P=0.061，P=0.652）。

3 讨论

慢性心衰患者常并发低钠血症，既往研究［4］表明低钠血症在慢性心衰患者中的发病率约为5%～30%。低钠血症可显著增加慢性心衰患者的病死率、再住院率，延长住院时间。LEE等［5］通过分析4 031例慢性心衰患者资料发现，与血钠正常患者相比，低钠血症患者30 d内及1年内全因死亡率增加50%。GHEORGHIADE等［6］研究发现慢性心衰合并低钠血症的患者与血钠正常患者相比，其院内死亡率增加19.5%，后期随访死亡率增加10%。本研究结果显示，心衰合并低钠血症患者平均住院时间为（13.51±7.23）d，院内死亡率为11.9%，1年内因心衰再住院率为55.9%，心源性死亡率为33.9%，与目前国内外研究结果大致相符。

心衰患者除长期低钠饮食及使用利尿剂可引起低血钠外，更主要的原因是体内神经内分泌激素系统过度激活。心衰时肾素-血管紧张素系统激活，导致水和钠储留，精氨酸加压素激活使水储留，其总的效应是体内水和钠的含量均增加，但水的含量增加更明显，从而造成高容量性稀释性低钠血症［7］；血钠降低，使到达致密斑的钠离子也减少，激活致密斑感受器，又进一步激活肾素-血管紧张素系统，同时精氨酸加压素分泌增加也被进一步激活，水分进入红细胞内，使其发生球形肿胀，导致微循环血液淤滞，进一步加重心衰，形成恶性循环［8］。托伐普坦是精氨酸加压素受体拮抗剂，能够抑制精氨酸加压素诱导的肾集合管对水的重吸收，使水排泄增多，减轻心脏容量负荷，而不影响钠离子的排泄，纠正高容量性稀释性低钠血症［9］。

本研究显示，与标准治疗相比，给予托伐普坦能够显著降低NT-proBNP，纠正低钠血症，改善心功能状态，缩短住院时间，但对院内死亡率无影响。托伐普坦组1年内再住院率（42.%）虽低于标准治疗组（66.7%），但差异无统计学意义，2组1年内心源性死亡率也无统计学差异，考虑与样本量较小有关。国内研究［10-11］显示，应用托伐普坦治疗慢性心衰，可明显提高左心室射血分数，并降低血BNP水平，降低死亡率及再次入院率，推测其机制可能与托伐普坦纠正了心衰伴发的低钠血症有关。UDELSON等［12］研究显示，长期应用托伐普坦能降低心衰患者死亡和再住院的联合终点。虽然托伐普坦治疗后口渴的发生率相对较高，但无其他不良事件发生，提示长期口服托伐普坦是安全的。本研究中，托伐普坦组患者中有16例出现口干渴感，嘱其适当少量饮水后症状好转，2例出现用药后头晕，1例出现恶心，未予特殊治疗，自行好转，未观察到托伐普坦其他不良反应，如糖代谢紊乱、肝功能异常等。

综上所述，本研究显示，托伐普坦治疗心衰合并低钠血症的效果优于普通利尿剂治疗，能够缩短住院时间，降低患者再住院率，改善液体潴留，升高血钠，且具有良好的安全性和耐受性。由于本研究为回顾性研究，结果可能存在一定的局限性，仍需大规模的前瞻性研究加以证实。