葛根素注射液改善心律失常临床疗效的Meta分析

冯 倩1，程嵩奕，陈道海，杨璇妹，陈晓虎，俞 鹏

心律失常是以心脏活动的起源或传导障碍导致心脏搏动的频率和节律改变为特征的一类心血管疾病[1]。它的发生不仅会加重原有心脏疾病，还易引起突然死亡[2]。当前，心律失常的发病率日益升高，严重威胁着人类健康[3]。传统的治疗方法分为非药物治疗(迷走神经兴奋法、电学法、外科手术等)和药物治疗[4]。抗心律失常药按作用机制通常分为4类：Ⅰ类钠通道阻滞药，包含A、B、C三个亚类，ⅠA类为适度阻滞钠通道，如普鲁卡因胺等；ⅠB类为轻度阻滞钠通道，如利多卡因等；ⅠC类为明显阻滞钠通道，如普罗帕酮等；Ⅱ类β受体阻滞药，如美托洛尔等；Ⅲ类延长动作电位时程药，如胺碘酮等；Ⅳ类钙通道阻滞药，如维拉帕米等[5]。西医标准治疗心律失常往往伴随一定副作用(如胺碘酮引起肺、甲状腺功能紊乱)。因此，临床工作者致力于寻找疗效更好、安全性更高的药物。

心律失常属于中医学的“心悸”“眩晕”“怔忡”“迟脉证”“厥证”“脱证”等范畴。大量研究显示，心律失常病人多兼气虚血瘀证，而葛根素注射液有益气升阳化瘀之效。药理研究也发现葛根素注射液可以多靶点治疗心律失常，提高抗氧化酶活性，减少氧自由基的损伤，从而保护心肌缺血的再灌注性损伤[6]。葛根素注射液在心律失常的治疗上发挥了积极有效的作用。但现有研究样本量小、文献质量偏低，无法为临床提供有力支撑。本研究旨在通过Meta分析评价葛根素注射液治疗心律失常的有效性。

1 资料与方法

1.1 检索方法 通过检索PubMed、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方期刊数据库等文献数据库，各数据库检索时限均从建库起至2017年5月。中文数据库以“葛根素注射液”“心律失常”为检索词，英文数据库以“Puerarin injection”“arrhythmia”为检索词。

1.2 纳入标准 研究类型为随机对照试验(RCT)；研究对象符合心律失常的临床诊断标准[7-17]；对照组给予标准基础治疗，包括利多卡因[7，15，17]、胺碘酮[7，10-11，13，16]、复方丹参滴液[12]、极化液[14]、尿激酶[9]、阿司匹林[8]等。治疗组给予基础治疗加用葛根素注射液。疗程为1～4 周。

1.3 排除标准 重复发表的文献；非临床试验研究、非随机对照试验研究；评价指标不明确及数据不完整；无对照试验及案例报道；病人存在出血倾向、严重肝肾损害、严重器质性心脏病、其他系统严重原发性疾病、对葛根素注射液过敏等情况。

1.4 文献方法学质量评价 由两名研究者独立筛选提取文献，按照Cochrane Reviewer′s Handbook 4.2.5评价标准进行评价。包括：随机方法的正确与否；是否隐藏分组、盲法是否正确；不完整资料的偏倚；其他潜在影响真实性的因素。将纳入研究分为3个等级： A级(低度偏倚)，评价指标均正确；B级(中度偏倚)，对评价指标中任何一项指标未描述；C级(高度偏倚)，评价指标中任何一项指标未做或者不正确。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行分析。计数资料使用比值比(odds ratio，OR)，计量资料使用均方差(mean difference，MD)，使用95%置信区间(confidence intervals，95%CI)表示疗效分析统计量。应用“倒漏斗图”(funnel plot analysis)分析潜在的发表偏倚。应用χ2 检验分析各研究的异质性。当P>0.05和I2<50%时选用固定效应模型分析。反之，则采用随机效应模型。

2 结 果

2.1 纳入文献与纳入研究基本信息 初检获得文献258篇，其中中国知网数据库99篇，万方数据库126篇，维普数据库33篇，PubMed数据库0篇，Cochrane数据库0篇。排除重复文献、动物实验研究及综述后，根据纳入和排除标准，最终纳入11个随机对照试验[7-17]，涉及1 253例病人，其中治疗组659例，对照组594例。治疗组在对照组心律失常标准治疗(利多卡因、胺碘酮、复方丹参滴液、极化液、尿激酶等)基础上联合使用葛根素注射液，给药方法为每日1次，静脉输注200～600 mg，疗程为1～4周。详见表1。

2.2 偏倚风险评价 纳入文献均为中文。其中1项研究描述了随机方法(即按照入院顺序单号为葛根素组，双号为安慰剂组)，2项研究未提及随机方法，其余研究均提及随机但未给出具体随机方法。11项研究均对两组基线情况，包括性别、年龄、病情及心律失常种类等进行了统计学分析，组间差异无统计学意义(P>0.05)。所有研究均未描述盲法和意向性(ITT)分析。11项研究按Cochrane Reviewer′s Handbook 4.2.5评价标准均属于低质量研究。详见表2。

2 3 终点指标评价

2.3.1 临床综合疗效评价 11项研究中8项研究描述了心律失常临床疗效指标。疗效判定：以病人心悸、胸闷、胸痛、气喘等症状至少3项消失为显效；至少3项改善为有效；无改善或加重为无效。按照以上标准进行同质性检验，结果显示：χ2=1.78，df=7，P=0.97；I2=0%，故按照固定效应模型进行Meta分析。结果OR=4.03，95%CI(2.72，5.95)，P<0.000 01，表明治疗组改善心律失常的临床疗效优于对照组，且两组间差异有统计学意义。详见图1。

2.3.2 心电图疗效评价 全部11项研究均描述了心电图疗效。心电图疗效判定，显效： 心电图不出现心律失常， 临床症状缓解， 无心力衰竭表现， 心室率控制在正常范围； 有效： 心电图示偶发窦性心律不齐、室早、短性窦速但不出现心律失常， 临床症状缓解， 心力衰竭消失或减少1个级别以上， 心室率基本控制在正常范围；无效： 未达到有效标准或临床症状加重。对11项研究进行同质性检验，结果显示：χ2=15.16，df=10，P=0.13；I2=34%，因而使用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组在改善心律失常病人心电图疗效方面明显优于对照组，且两组差异有统计学意义[OR=2.63，95%CI(2.00，3.45)，P<0.000 01]。详见图2。

2.4 发表偏倚及敏感性分析 对葛根素注射液治疗心律失常的临床综合疗效和心电图综合疗效进行敏感性分析，将对应的8项研究和11项研究数据进行倒漏斗图分析，结果发现倒漏斗图呈不完全对称性，证实各项研究结果之间可能存在发表偏倚。详见图3、图4。

表1 纳入文献基本特征

注：①常规应用抗心律失常药[胺碘酮、普罗帕酮(心律平)、利多卡因等]，疗程14 d；②胺碘酮，第1周 0.2 g，每日3次，口服；第2周0.2 g，每日2次，口服；第3周，0.2 g，每日1次，口服；③潘南金注射液30 mg+5%葡萄糖250 mL静脉输注，每日1次，疗程3周；④胺碘酮注射液150 mg+5%葡萄糖注射液20 mL静脉推注，待病情得到缓解后按照胺碘酮的负荷量3 mg，以1 mg/min的滴速缓慢静脉输注，6 h后再以0.5 mg/min的滴速维持，24 h总量为1 200 mg，连续静脉输注3 d+口服胺碘酮片0.2 g，每日3次，1周后减至 0.2 g，每日2次；⑤心律平片300～600 mg/d，每日3或4次口服，或地高辛片0.125～0.250 mg/d，Ⅳ级心力衰竭者选用胺碘酮片600～800 mg/d， 每日3或4次口服，1周后改为200 mg/d口服；⑥予利多卡因加葡萄糖或生理盐水静脉输注，给予20～50 mg/min负荷量，然后1～4 mg/min维持，疗程10 d

表2 纳入研究质量评价

3 讨 论

心律失常是一类严重威胁人类健康的心血管疾病。目前临床上的西医标准治疗存在一定局限性。寻找疗效好、安全性高的替代药物是临床工作者的目标。心律失常属于中医学“心悸”范畴，心悸的病机归于气虚血瘀。葛根素注射液可有效改善心血管疾病、骨质疏松症、糖尿病等多种疾病[18-19]。葛根素来源于中药葛根，其味辛甘，性凉，归脾胃经，于清热之中可鼓舞脾胃清阳之气上升，脾为气血生化之源，脾气健旺则心有所主，心血生成，循经而行，则心悸自愈。现代药理学也发现，葛根素可能通过影响细胞膜离子通道调节β受体，从而减轻缺血心肌的氧负荷，改善微循环和抗血小板聚集来改善心律失常[20]。临床不乏葛根素注射液改善心律失常的报道，但却缺乏有效性的系统评价，本研究检索葛根素注射液治疗心律失常的文献，通过Meta分析发现所纳入文献中，葛根素注射液改善心律失常的临床有效率和心电图有效率均高于对照组，且不良反应报道较少。提示葛根素注射液作为辅助治疗心律失常的药物疗效较好。由于本研究纳入文献质量不高，本Meta分析存在一定局限性：多数研究中未具体阐述随机方法，只有1篇提及按照就诊顺序进行随机分组，因而难以评估偏倚风险；研究中仅有1篇[11]提及病人的不良反应(2例甲状腺功能亢进)未阐述具体原因。根据本研究结果，建议以后采用更为严谨、大样本、多中心的双盲RCTs来进一步验证葛根素注射液治疗心律失常的疗效与安全性。