非侵入性眼后段给药的纳米药物递送策略研究进展

戴助　祝红达

[摘要] 由于眼睛独特的生理结构，常规眼局部给药用于眼后段疾病的治疗一直是困扰医药工作者的一大难题。基于纳米递送策略研发的眼部给药系统因具有尺寸小、渗透性强、对生物膜表面黏附性强等特点，有望发展成为安全、有效、经济和无创的新型眼部药物输送系统，特别在眼后段给药中越来越受到重视。本文重点介绍非侵入性眼后段给药的各类纳米药物递送策略，包括纳米粒、脂质体、纳米胶束、纳米悬浮液和纳米乳等给药系统。

[关键词] 非侵入性;眼后段;纳米技术;给药系统

[中图分类号] R944          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）06（a）-0046-04

Reseach progress on nano-drug delivery strategy of non-invasive drug administration of the posterior eye segment

DAI Zhu1，2   ZHU Hongda1

1.College of Bioengineering and Food Sciences， Hubei University of Technology， Hubei Province， Wuhan   430068， China; 2.Pharmacy Department， Hubei Cancer Hospital， Hubei Province， Wuhan   430079， China

[Abstract] Because of the unique physiological structure of eyes， routine eye topical administration for the treatment of posterior eye disease has always been a difficult problem for medical workers. The developed drug delivery system of eyes based on nano-drug delivery strategy has characters of small size， strong penetration， strong surface adhesion for biofilm， and so on， which is expected to develop into a safe， effective， economical and non-invasive new eye drug delivery system， in particular， more and more attention has been paid to drug administration in the posterior eye segment. This paper focuses on the various nano-drug delivery strategies of non-invasive drug administration of the posterior eye segment， including drug delivery systems of nanoparticles， lipidosome， nano-micelle， nano suspensions and nanoemulsion.

[Key words] Non-invasive; Posterior eye segment; Nanotechnology; Drug delivery system

眼后段疾病如增生性玻璃體视网膜病变（PVR）、糖尿病性视网膜病变（DR）、脉络膜新生血管（CNV）和老年黄斑变性（AMD）等是视觉障碍和失明的主要原因，而眼睛独特的生理结构导致眼后段给药一直是困扰医药工作者的一大难题[1]。目前临床上眼后段疾病的治疗常采用外科手术、各种侵入性给药技术和全身给药，虽然能实现有效的眼科治疗，但外科手术可能导致的视网膜脱离、频繁眼内注射导致的高感染风险和患者依从性差、大剂量全身用药导致的毒性问题亟需通过改变药物递送策略进行克服，因此研发无损伤且患者可自行给药的眼后段给药系统是一大挑战[2]。

传统眼部给药制剂通过增加体系黏度如眼用凝胶能延长药物在眼表层的作用时间，但药物在眼表面的高清除率和低渗透也使得这些传统眼部给药方式在眼后段的生物利用度极低。基于纳米递送策略研发的眼部给药系统因能增强药物屏障渗透、延长生物膜表面滞留克服常规眼局部给药的局限性，有望发展成为安全、有效、经济和无创的新型眼部药物输送系统，特别在眼后段给药中越来越受到重视[3-4]。近年来，许多纳米载药系统如脂质体[5]、纳米胶束[6]、脂质纳米粒[7]和微乳[8]已被研究用于靶向眼后段疾病的治疗。本文重点讨论基于先进、安全有效的非侵入性治疗眼后段疾病的各类纳米药物递送策略。

1 用于眼后段给药的各类纳米载药系统

1.1 纳米粒

文献报道可生物降解型纳米粒载药系统具有向眼后段进行特异性和靶向性递送的高潜力，比较适于眼后段疾病的治疗[9]，但大多数聚合物纳米颗粒在临床前阶段或临床阶段都集中在侵入性局部给药直接作用于后段，如玻璃体注射或结膜下植入物[10-11]。由于壳聚糖表面正电荷增强纳米粒与带负电荷的角膜表面的结合、降低载药纳米粒的清除率，壳聚糖聚合物纳米颗粒无损伤性局部给药用于眼后段病变已引起关注[12]。Tahara等[13]采用壳聚糖或甘醇壳聚糖包覆PLGA纳米粒制备具有黏附性的纳米颗粒用于无创眼后段的靶向递送，黏附性纳米粒的物理化学特性显示其对视网膜神经胶质细胞具有更好的吸收和穿透性，并且在约200 nm的尺寸具有最佳靶向眼后段性能。最近的研究表明，固体脂质纳米粒（SLN）和纳米结构脂质载体（NLC）正在取代侵袭性和外科干预，用于治疗导致视力损害甚至失明的眼后段的许多疾病，如年龄相关性黄斑变性和糖尿病黄斑水肿[14-15]。

1.2 脂质体

作为眼部药物递送载体，脂质体可改善药物在眼部的动力学特征，如增强药物角膜透过性、延长眼部滞留时间、减缓药物流失、保护活性分子免受代谢酶攻击、延长药物在玻璃体腔内的半衰期等，特别是在视网膜疾病（如糖尿病性黄斑水肿、视网膜炎、糖尿病性视网膜病变等）的治疗上具有很大的潜力[5]。如FDA批准的第一个用于治疗老年性黄斑变性的药物是美国Novartis制药公司的维替泊芬脂质体（Visudyne）注射液，用于治疗脉络膜新生血管性疾病;美国Miravant制药公司研制的罗他泊芬脂质体Photrex己完成Ⅲ期临床研究，其血管生长因子的优势更明显，可减少重复给药的次数[16]。

尽管脂质体递药系统用于眼后段疾病的治疗获得了一定的进展，但是由于其存在热力学不稳定性，大多数局部给药用于眼后段疾病的治疗仍处于临床前研究阶段。新一代脂质体通过改变处方组成、制备方法调控粒径大小和表面电荷等理化特性，解决脂质体易聚集、药物泄漏等稳定性问题，如选用非离子型表面活性剂泊洛沙姆系列不仅增强体系的稳定性，还可破坏泪液黏液层，打开角膜上皮细胞间紧密连接，促进药物角膜透过[17]。Li等[18]的研究发现脂质体电荷大小在角膜渗透中起决定性作用，具有阳离子表面的脂质体的渗透率比中性或阴离子的脂质体高3～4倍，可延长药物在角膜的保留时间;另一个决定因素是脂质体的大小，<200 nm的脂质体被认为是理想的，最大吸收随着尺寸的增加而减小，粒径为600 nm的脂质体在眼后段可忽略不计[19]。目前已阐明的脂质体作为眼部给药系统的吸收机制包括吸附、融合、内吞等生物机制，Fujisawa等[20]采用醋酸钙梯度法制备黏附剂和促渗剂修饰的双氯芬酸聚乙烯醇（PVA 205）改性脂质体，家兔眼局部给药后眼组织分布结果证明双氯芬酸PVA脂质体在视网膜脉络膜的浓度比单纯双氯芬酸溶液的高1.8倍，提示PVA脂质体通过吸附和融合联合作用经非角膜途徑有效递送药物至视网膜。膜联蛋白A5（annexin A5）的存在可以显著增强脂质体载药系统跨角膜上皮屏障的摄取和转录，Davis等[21]研制了阿维斯汀脂质体眼部递送系统，大鼠和家兔眼局部给药后视网膜内药物浓度分别是127 ng/g和18 ng/g，显著高于给予等剂量游离阿维斯汀的视网膜内浓度，表明膜联蛋白A5介导的脂质体输送系统在眼部药物递送中具有很大潜力。

1.3 纳米胶束

纳米胶束具有增溶作用强、载药性能稳定、容易实现工业化生产等特点，其在提高药物在眼部组织的生物利用率、实现药物的眼部递送和有效治疗方面提供了便于实施和具有优势的纳米技术平台[22]。在过去的20年中，聚合物胶束已经成为前后眼病、干眼综合征、老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变和青光眼的最有利的药物输送平台之一[23]。研究者采用纳米胶束运载新一代蛋白抑制剂Voclosporin进行兔活体实验，由于纳米胶束的小尺寸和渗透性，纳米胶束制剂能够有效地穿过眼部组织并运载药物到眼组织的后段[24]。Ideta等[25]使用纳米胶束包裹树突状的光敏剂，发现纳米胶束可以高度蓄积在脉络膜新生血管的病变处，大大降低了药物非特异性的聚集对正常组织的损害，这种方法为治疗脉络膜新生血管提供思路。

1.4 纳米悬浮液

由于增溶、黏附性和生物可降解特性，纳米悬浮液具有较高的眼部生物利用度和较低的眼部清除率，适合作为难溶性药物的载药系统用于药物的眼部递送。目前纳米悬浮液于眼部的制剂有90多个，如非甾体抗炎布洛芬、氟比洛芬和双氯芬酸钠的纳米混悬剂在眼部递送中已经广泛研究及应用[26]。Pignatello等[27]制备了基于Eudragit RS100和RL100的氟比洛芬纳米混悬液，包埋在纳米悬浮液中的Eudragit RS 100和RL 100聚合物树脂使纳米颗粒表面呈正电荷，促进纳米粒子与眼睛表面的黏附，提高了药物在眼睛中的保留时间，从而增强氟比洛芬的吸收，与常规滴眼液相比，在囊外白内障手术后应用预防肌病显示出显著的疗效。

1.5 微乳/纳米乳

微乳/纳米乳能增加水难溶性药物和脂溶性药物的溶解度提高药物体内生物利用度，含有酯类的微乳还可以同生物膜相互作用，导致生物膜的流动性改变从而具有更强的促透能力[8]。Baspinar等[28]制备了含有1 mg/mL的依维莫司的微乳眼用制剂，体外眼角膜渗透实验中30 min透过角膜接受池中依维莫司浓度达8.64 ng/mL，显著高于游离药物组的透过量，表明微乳系统作为载体显著增加依维莫司的角膜通透性。邓广汉等[29]制备了包载荧光探针香豆素-6的纳米乳，比较不同粒径和表面电荷的纳米乳探针局部用药后对小鼠眼部分布的影响，结果显示：与游离香豆素-6比较，各脂质纳米乳均能增强香豆素-6在眼后段丛状层、视网膜的内、外段的分布;小粒径纳米乳能增加铺展系数，促进乳滴与眼表组织接触;表面改性脂质纳米乳通过与眼细胞膜的黏蛋白的静电作用、提高细胞膜流动性增强荧光探针的渗透和眼后段的分布。但是由于制备这些热力学稳定的纳米尺度乳剂体系需要大量表面活性剂和助表面活性剂，具有一定的刺激性和毒副作用，限制了其局部应用于眼部给药。

2 纳米递送策略辅助眼后段给药新技术

非侵入性给药操作简便，患者顺应性好，对眼部组织无创伤性，但由于存在角膜屏障与结膜屏障，加上结膜囊容积有限、泪液冲洗等原因，一些分子量大、亲水性强的活性成分几乎不能透过角膜上皮到达眼后段病灶部位。基于纳米递送策略研发的眼部给药系统能增强药物屏障渗透、克服常规眼局部给药的局限性，辅助眼后段给药新技术如离子导入技术可显著提高药物的渗透性和靶向性[30]。Esther等[31]采用电离子导入法进行荧光标记的纳米混悬液眼后段给药研究，用1.5 mA电流分别经角膜和虹膜通电5 min，30 min后带负电纳米粒子进入角膜、结膜和巩膜，12 h后几乎全部转移至视网膜、脉络膜、睫状体及虹膜;对于带正电粒子，4 h后可在全部眼组织内观察到纳米粒，尤其在眼后段，荧光强度是带负电粒子的5～15倍，而用空白对照进行电离子导入时仅在角膜处观测到了荧光。该研究表明，与带负电粒子相比，带正电粒子作为电离子导入法的载体更具优势，更适于治疗眼后段疾病。

3 小結

安全有效的眼后段给药系统应该包括以下特点：①安全有效且对眼睛损伤小;②延长药物的角膜滞留时间和渗透性，提高眼部给药系统的生物利用度;③给药简便易行，最理想的是非侵入性给药。随着纳米技术、生物材料及新技术的发展，纳米递送策略正逐渐显示其独特的优势和前途，为非侵入性眼后段药物传递系统提供新思路。同时，眼部给药也面临着一些问题：如药物载体具有一定的眼不良反应、载药量较少、药物释放难以控制、眼后段给药剂量难以控制等问题，以及在保证眼组织不受损害的前提下如何增加药物的吸收，如何有效地制备大分子和多肽类药物的眼用制剂。因此，开发研究更有效的递药策略和剂型还需进一步努力探索。

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（收稿日期：2018-11-07  本文编辑：张瑜杰）