西酞普兰与度洛西汀治疗抑郁症的性别与年龄差异

黄飞 姜祥智

[摘要] 目的 探讨西酞普兰与度洛西汀治疗抑郁症的性别与年龄差异。

方法将207例抑郁症病人随机分为西酞普兰组（110例）和度洛西汀组（97例），分别给予西酞普兰和度洛西汀口服治疗6周，分别于治疗前及治疗1、2、4、6周末，采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评定疗效。

结果治疗后两组HAMD评分均较治疗前明显降低，差异有统计学意义（F=35.49、48.92，P<0.01）;治疗前后两组间HAMD评分比较差异均无显著性（P>0.05）。两组男性病人治疗后HAMD评分变化差异均无统计学意义（P>0.05），西酞普兰组女性病人治疗4、6周末的HAMD评分变化大于度洛西汀组女性病人，差异有统计学意义（F=2.50、2.53，P<0.05）。西酞普兰组女性病人治疗后HAMD评分变化与年龄呈负相关（r=-0.25，P<0.05）。

结论西酞普兰和度洛西汀总体抗抑郁治疗效果相当，西酞普兰治疗女性抑郁症病人效果優于度洛西汀，且对年轻女性病人疗效优于老年女性，而度洛西汀治疗抑郁症效果没有性别和年龄差异。

[关键词] 抑郁症;西酞普兰;度洛西汀;治疗结果;性别特性;年龄因素

[中图分类号] R749.41

[文献标志码] A

[文章编号]  2096-5532（2019）01-0095-04

IMAPCTS OF GENDER AND AGE ON THE EFFICACY OF CITALOPRAM AND DULOXETINE FOR DEPRESSION

HUANG Fei， JIANG Xiangzhi

（Department of Psychiatry， Qingdao Mental Health Center， Qingdao 266034， China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the impacts of gender and age on the efficacy of citalopram and duloxetine for depression.

MethodsA total of 207 patients with depression were randomly divided into citalopram group （n=110） and duloxetine group （n=97）. The two groups received oral administration of citalopram and duloxetine， respectively， for 6 weeks. The treatment outcomes were evaluated by the Hamilton Depression （HAMD） Scale before treatment and after 1，2，4， and 6 weeks of treatment.

ResultsAfter treatment， the HAMD score was significantly reduced in both groups （F=35.49，48.92;P<0.05）. There was no significant difference in the HAMD score before or after treatment between the two groups （P>0.05）. For male patients， there was no significant difference in the change in the HAMD score after treatment between the two groups （P>0.05）. For female patients， the changes in the HAMD score after 4 and 6 weeks of treatment were significantly greater in the citalopram group than in the duloxetine group （F=2.50，2.53;P<0.05）. The change in the HAMD score after treatment was negatively correlated with age among the female patients in the citalopram group （r=-0.25，P<0.05）.

ConclusionThe overall efficacy of citalopram and duloxetine is similar in the treatment of depression. Citalopram has superior antidepressant efficacy to duloxetine among female patients. Citalopram also achieves better antidepressant outcomes in young females than in elderly females. By contrast， gender and age have no impacts on the antidepressant efficacy of duloxetine.

[KEY WORDS]depressive disorder; citalopram; duloxetine; treatment outcome; gender identity; age factors

抑郁症的发病存在性别差异，女性的发病率高于男性。但为了避免月经周期对药物代谢的影响，抗抑郁药物的前期研究一般仅选用雄性动物和年轻健康的男性作为研究对象，这就造成药物上市后其临床疗效和副作用往往存在性别差异，所以近年来国外逐渐开始将更多的精力投入到性别差异对药物代谢的影响研究上。有研究显示，三环类抗抑郁药对男性的疗效要优于女性[1]，而5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）对女性的疗效要明显优于男性[2]。另有临床研究显示，与男性抑郁症病人相比，女性病人经抗抑郁药治疗后更易复发，且高泌乳素血症发生率也更高，而性功能障碍发生率却较低[3]。本研究选择西酞普兰和度洛西汀这两种临床常见的药物，探讨其临床疗效的性别和年龄差异，旨在为临床个体化合理用药提供新的理论依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象

2014年7月—2016年7月，于我中心选择首发抑郁症病人207例，男性96例，女性111例，年龄18～65歲，平均（39.24±12.34）岁。入选病人均符合以下标准：①符合国际分类第10版（ICD-10）抑郁

症的诊断标准，汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分≥18分;②入组前未接受抗抑郁药物治疗;③无糖尿病病史和内分泌疾病，无单纯性肥胖，无高血压、高脂血症、心脑血管疾病及其他严重躯体疾病;④血常规、肝功能、肾功能、心电图、血糖、血清胰岛素和糖化血红蛋白检查无异常;⑤签署知情同意书。将入选病人采用随机数字表法分为西酞普兰组和度洛西汀组。西酞普兰组110例，男性50例，平均年龄为（47.64±14.24）岁，受教育年限（14.23±2.05）年，起病年龄（36.23±2.78）岁;女性60例，平均年龄（48.53±15.19）岁，受教育年限（13.65±2.41）年，起病年龄（38.56±3.53）岁。度洛西汀组97例，男性46例，平均年龄为（46.47±12.07）岁，受教育年限（16.32±3.43）年，起病年龄（38.89±4.13）岁;女性51例，平均年龄为（46.84±17.93）岁，受教育年限（12.08±2.11）年，起病年龄（36.98±4.25）岁。两组性别、年龄、受教育程度和起病年龄差异均无统计学意义（P>0.05）。

1.2 治疗方法

西酞普兰组和度洛西汀组病人分别给予西酞普兰和度洛西汀口服治疗6周。两组病人给药均从小剂量开始，西酞普兰和度洛西汀的起始剂量均为20 mg/d，根据病情需要在2周内将西酞普兰剂量加至20～40 mg/d，度洛西汀剂量加至40～60 mg/d。合并睡眠障碍的病人同时给予小剂量苯二氮类药物或非苯二氮类镇静药物。所有病人住院期间统一饮食，门诊期间嘱其清淡饮食。

1.3 观察指标

分别于治疗前及治疗第1、2、4、6周末，采用HADA评分评定两组病人的疗效。治疗后HAMD评分变化=（治疗后HAMD评分-治疗前HAMD评分）/治疗前HAMD评分。

1.4 统计方法

应用SPSS 13.0及PPMS 1.5[4]软件包进行统计学处理。所得计量数据以[AKx-D]±s表示，样本间比较采用t检验和方差分析;计数数据组间比较采用χ2检验。治疗后HAMD评分变化与年龄的相关性检验采用Pearson相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结  果

2.1 两组治疗前后HAMD评分比较

治疗后两组HAMD评分均低于治疗前，差异有统计学意义（F=35.49、48.92，P<0.05）;治疗前后两组间HAMD评分比较差异均无显著性（P>0.05）。见表1。

2.2 两组治疗后HAMD评分变化比较

重复测量的方差分析显示，组间主效应差异有显著性（F=3.83，P<0.01），性别的主效应差异有显著性（F=3.05，P<0.01），时间的主效应差异无显著性（F=2.76，P>0.05），性别与时间的交互作用显著（F=2.99，P<0.01），时间与组间的交互作用显著（F=7.46，P<0.01），性别与组间的交互作用显著（F=5.87，P<0.01），时间×性别×药物的交互作用也显著（F=6.77，P<0.01）。因三重交互作用显著故进行简单效应分析，分析结果显示，西酞普兰组女性病人治疗4、6周末的HAMD评分变化显著大于度洛西汀组女性病人，差异具有统计学意义（F=2.50、2.53，P<0.05），而两组男性病人治疗后HAMD评分变化差异均没有统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 不同性别病人治疗后HAMD评分变化与年龄的相关性

西酞普兰组女性病人治疗后HAMD评分变化与年龄呈负相关（r=-0.25，P<0.05），而男性病人HAMD评分变化与年龄无相关性（r=0.45，P>0.05）;度洛西汀组男性、女性病人治疗后HAMD评分变化与年龄均无显著相关性（r=0.45、0.28，P>0.05）。

3 讨  论

有研究结果表明，女性抑郁症发病率是男性的2倍[5]。也有研究显示，海马功能在抑郁症发病过程中起到重要作用，而女性海马中一氧化氮水平低于男性，这可能是造成抑郁症发病性别差异的原因之一[6]。越来越多的研究表明，抑郁症病人在症状和基本信息上均存在明显的性别差异[7]。有研究用舍曲林（属于SSRIs）对小鼠进行腹腔注射治疗，结果显示雌性小鼠在强迫游泳实验中的不动时间明显少于雄性小鼠，提示雌激素可能影响SSRIs的临床疗效[8]。也有研究表明，SSRIs的疗效差异与病人年龄有关[9]。

西酞普蘭是主要作用于5-羟色胺的SSRIs，度洛西汀是一种主要作用于5-羟色胺和去甲肾上腺素的双通道再摄取抑制剂（SNRIs）。本研究选择这两种作用机制不同的抗抑郁药，来观察病人性别与年龄对其疗效的影响。结果显示，两种药物在治疗6周后均起到良好抗抑郁效果，且两种药物对抑郁症病人的疗效相当。有研究表明，女性抑郁症病人对SSRIs较其他类型抗抑郁药敏感[10]。本文研究结果显示，西酞普兰对女性病人的疗效明显优于度洛西汀，但是在男性病人中却没有观察到这种差异。这提示女性对SSRIs类抗抑郁药较敏感，与相关研究结论相似[11]。造成这种疗效差异的原因目前尚不明确，可能是因为雌激素本身就具有抗抑郁作用，也可能是因为SSRIs发挥抗抑郁作用依赖于体内雌激素水平[12]。有研究结果显示，抑郁症病人在口服氟西汀（属于SSRIs）治疗后1个月，女性病人体内色氨酸浓度的增加和血清皮质醇浓度的下降都较男性病人明显[13]，这也从另一个角度说明雌激素对SSRIs类抗抑郁药有增效作用。

本文研究结果显示，女性病人经西酞普兰治疗后HAMD评分变化与年龄呈负相关，即女性病人年龄越大，对西酞普兰的反应越差，这提示西酞普兰对女性病人的疗效存在明显年龄相关性，可能原因是随着女性年龄的逐渐增大，体内雌激素水平逐渐下降，而雌激素可以通过影响CYP1A2酶的活性来影响SSRIs类药物的体内代谢率，也可以降低5-羟色胺1A受体的活性，增加突触内5-羟色胺水平[8]。除此之外，SSRIs类抗抑郁药物主要通过细胞色素CYP2D6酶代谢，而CYP2D6酶的活性与雌激素水平呈负相关，所以西酞普兰在大年龄女性病人体内的代谢速度可能快于小年龄女性病人，从而影响其疗效。还有研究结果显示，黄体生成素对围绝经期抑郁症病人也有治疗效果，且高水平的黄体生成素可以提示抗抑郁药较好的治疗效果[14]。大年龄女性的性激素水平显著低于育龄女性，这也是影响其对SSRIs抗抑郁药反应程度的一个重要因素。不同于西酞普兰，度洛西汀的疗效与女性病人的年龄无相关性，可能原因是度洛西汀同时作用于5-羟色胺系统和去甲肾上腺素系统，较西酞普兰作用受体更广泛、作用更复杂。

与女性病人不同，西酞普兰和度洛西汀对男性病人的治疗效果相当，且疗效与年龄无相关性，与相关研究结果相似[9]。虽然有研究提示雄激素可能对SNRIs类抗抑郁药有增效作用[15]，但大部分研究仍没有发现度洛西汀疗效的性别差异[16]。

综上所述，女性抑郁症病人对SSRIs类抗抑郁药较对SNRIs抗抑郁药敏感，且年轻女性较老年女性对SSRIs类抗抑郁药更加敏感;SNRIs抗抑郁药疗效未见性别和年龄差异。本文研究结果为临床个性化用药提供了重要参考依据，然而本研究仍存在不足之处，如没有检测抑郁症病人的性激素水平、选择的抗抑郁药种类较少，这些不足均有待于在进一步研究中逐渐弥补。

[参考文献]

[1]BACA E， GARCIA-GARCIA M， PORRAS-CHAVARINO A. Gender differences in treatment response to sertraline versus imipramine in patients with nonmelancholic depressive di-sorders[J].  Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biolo-gical Psychiatry， 2004，28（1）：57-65.

[2]MORISHITA S， ARITA S. Differential effects of milnacipran， fluvoxamine and paroxetine for inhibited and agitated depression[J].  European Psychiatry， 2004，19（7）：450-451.

[3]GARTLEHNER G， CHAPMAN A， STROBELBERGER M， et al.  Differences in efficacy and safety of pharmaceutical treatments between men and women： an umbrella review[J].  PloS One， 2010，5（7）：e11895-e11904.

[4]周晓彬，纪新强，徐莉.  PPMS 1.5统计软件的功能及其应用[J].  青岛大学医学院学报， 2009，45（1）：91-93.

[5]HYDE J S， MEZULIS A H， ABRAMSON L Y. The ABCs of depression：integrating affective， biological， and cognitive models to explain the emergence of the gender difference in depression[J].  Psychol Rev， 2008，115（2）：291-313.

[6]HU Yao， WU Danlian， LUO Chunxia， et al. Hippocampal ni-tric oxide contributes to sex difference in affective behaviors[J].  Proc Natl Acad Sci USA， 2012，109（35）：14224-14229.

[7]HILL T D， NEEDHAM B L. Rethinking gender and mental health： a critical analysis of three propositions[J].  Soc Sci Med， 2013，92：83-91.

[8]KOKRAS N， ANTONIOU K， MIKAIL H G， et al. Forced swim test：What about females[J]？ Neuropharmacology， 2015，99：408-421.

[9]MARTENYI F， DOSSENBACH M， MRAZ K， et al. Gender differences in the efficacy of antidepressants with serotonergic or norepinephrinergic reuptake inhibition profile[J].  Eur Neuropsychopharmacol， 2001，11（3）：227-232.

[10]YOUNG E A， KORNSTEIN S G， MARCUS S M， et al. Sex differences in response to citalopram：a STAR*D report[J].  Journal of Psychiatric Research， 2009，43（5）：503-511.

[11]KORNSTEIN S G， SCHATZBERG A F， THASE M E， et al. Gender differences in treatment response to sertraline versus imipramine in chronic depression[J].  Am J Psychiatry， 2000，157（9）：1445-1452.

[12]FERNNDEZ-GUASTI A， OLIVARES-NAZARIO M， REYES R， et al. Sex and age differences in the antidepressant-like effect of fluoxetine in the forced swim test[J].  Pharmaco-logy Biochemistry and Behavior， 2017，152：81-89.

[13]BANO S， AKHTER S， AFRIDI M I. Gender based response to fluoxetine hydrochloride medication in endogenous depression[J].  Journal of the College of Physicians and Surgeons—Pakistan： JCPSP， 2004，14（3）：161-165.

[14]WANG Ming， CHEN Qian， LI Mei， et al. Alarin-induced antidepressant-like effects and their relationship with hypothalamus-pituitary-adrenal axis activity and brain derived neurotrophic factor levels in mice[J].  Peptides， 2014，56（3）：163-172.

[15]XING Yanli， HE Jie， HOU Jian， et al. Gender differences in CMS and the effects of antidepressant venlafaxine in rats[J].  Neurochemistry International， 2013，63（6）：570-575.

[16]THASE M E， ENTSUAH R， CANTILLON M， et al. Relative antidepressant efficacy of venlafaxine and SSRIs：sex-age interactions[J].  Journal of Women’s Health， 2005，14（7）：609-616.