慢性肾脏病病人凝血功能变化与炎症内皮因子及氧化应激关系

林伟平 吴勇

[摘要] 目的 了解慢性腎脏病（CKD）病人凝血功能变化与炎症内皮因子及氧化应激关系。

方法选取CKD病人110例，根据病人肾小球滤过率（GFR）分为1～5期，每期22例;根据病人纤维蛋白原（FIB）检测结果分成非高凝组（FIB<4 g/L）和高凝组（FIB≥4 g/L），同时选取同期健康体检者30例作为对照组。检测各组血清血小板（PLT）、清蛋白（ALB）、血红蛋白（Hb）、总胆固醇（TC）、C反应蛋白（CRP）、三酰甘油（TG）、Ca2+及肌酐（CR）水平;应用全自动血凝分析仪分别检测各组血清凝血酶时间（TT）、FIB、活化部分凝血活酶时间（APTT）及血浆凝血酶原时间（PT），ELISA法检测血清内皮素-1（ET-1）、D二聚体（D-D）水平，硫代巴比妥酸法检测丙二醛（MDA）水平，黄嘌呤氧化酶比色法检测超氧化物歧化酶（SOD）水平。分析CKD病人凝血功能状况及高凝状况相关危险因素。

结果4、5期CDK病人血清FIB水平较对照组及1、2期病人明显升高，血清D-D水平较对照组及1期病人明显升高，TT、PT较对照组明显延长，差异均有统计学意义（F=12.466～14.620，P<0.05）。高凝组病人血清MDA、TC、ET-1、CR、CRP水平及心血管病发生率均明显高于非高凝组，SOD、ALB及Ca2+均明显低于非高凝组，差异均有统计学意义（t=10.189～14.083，χ2=10.694，P<0.05）;两组病人平均年龄、吸烟人数、TG、PLT、Hb含量差异无统计学意义（P>0.05）。Logistic回归分析显示，病人血清CRP与CR水平为出现高凝状况独立危险因素（P<0.05）。

结论CRP与血CR为引发CKD病人高凝状况独立危险因素，病人高凝状况和体内氧化应激、炎症状况有紧密联系。

[关键词] 肾疾病;炎症趋化因子类;血液凝固;氧化性应激

[中图分类号] R692.9

[文献标志码] A

[文章编号]  2096-5532（2019）01-0099-04

ASSOCIATION OF COAGULATION FUNCTION CHANGES WITH INFLAMMATORY ENDOTHELIAL FACTORS AND OXIDATIVE STRESS IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE

LIN Weiping， WU Yong

（Renal Medicine， Huizhou Central People’s Hospital， Huizhou 516000， China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the association of coagulation function changes with inflammatory endothelial factors and oxidative stress in patients with chronic kidney disease （CKD）.

MethodsA total of 110 patients with CKD were enrolled， and according to glomerular filtration rate， they were divided into stages 1-5， with 22 patients in each stage; according to fibrinogen （FIB）， they were divided into non-hypercoagulation group （FIB <4 g/L） and hypercoagulation group （FIB ≥4 g/L）. A total of 30 individuals who underwent physical examination were enrolled as control group. The serum levels of platelet （PLT）， albumin （Alb）， hemoglobin （Hb）， total cholesterol （TC）， C-reactive protein （CRP）， triglyceride （TG）， calcium （Ca2+）， and creatinine （CR） were measured; an automatic blood coagulation analyzer was used to measure serum thrombin time （TT）， FIB， activated partial thromboplastin time （APTT）， and plasma prothrombin time （PT）; ELISA was used to measure the serum levels of endothelin-1 （ET-1） and D-dimer （D-D）; the thiobarbituric acid method was used to measure the level of malondialdehyde （MDA）， and xanthine oxidase colorimetry was used to measure the level of superoxide dismutase （SOD）. Coagulation function in CKD patients and risk factors for hypercoagulability were analyzed.

ResultsThe patients with stage 4/5 CDK had a significantly higher serum level of FIB than those with stage 1/2 CDK and the control group， a significantly higher serum level of D-D than those with stage 1 CDK and the control group， and significantly longer TT and PT than the control group （F=12.466-14.620，P<0.05）. Compared with the non-hypercoagulation group， the hypercoagulation group had significantly higher serum levels of MDA， TC， ET-1， CR， and CRP， a significantly higher incidence rate of cardiovascular diseases， and significantly lower levels of SOD， Alb， and Ca2+ （t=10.189-14.083，χ2=10.694，P<0.05）， while there were no significant differences between the two groups in mean age， number of patients who smoked， and levels of TG， PLT， and Hb （P>0.05）. The logistic regression analysis showed that the serum levels of CRP and creatinine were independentrisk factors for hypercoagulability （P<0.05）.

ConclusionSerum CRP and creatinine are independent risk factors for hypercoagulability in patients with CKD， and hypercoagulability is closely associated with oxidative stress and inflammation in vivo.

[KEY WORDS]kidney diseases; chemokines; blood coagulation ; oxidative stress

慢性肾脏病（CKD）为临床较为常见疾病，尤其是近年来，伴随高龄人群及糖尿病、高血压病人不断增多，CKD的发病率也逐年升高，对病人身心健康产生了严重影响，给社会和病人家庭带来了沉重的医疗负担[1-3]。相关研究结果显示，CKD病人高凝状况可能与多种致病因素有联系，如尿激酶受体与纤维蛋白原（FIB）影响、肾脏血流量降低、凝血酶异常、血流动力学状态紊乱、血管内皮细胞受损及组织低氧缺血等[4-5]。高凝不但为CKD病人常见临床表现，对CKD并发症也有重要影响，对病人预后不利。另外，病人机体内脂代谢紊乱、氧化应激与炎症反应等也与CKD发生有重要联系[6-8]。因此，本文分析CKD病人凝血功能变化及其与炎症内皮因子及氧化应激关系，为临床病人治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月—2017年1月间在本院接受治疗

CKD病人110例，男77例，女33例;年龄32～64岁，平均（49.51±5.34）岁。入选条件：病理或者临床检测符合2006年美国《CKD和透析临床实践指南》[9]关于CKD诊断准则。排除条件：①凝血因子缺乏性疾病者;②正在服用糖皮质激素CKD病人及原发性肾病综合征者;③血小板异常性疾病者;④近1周内服用抗凝及抗血小板聚集等影响凝血或纤溶系统药物者;⑤近1个月有手术及创伤史者;⑥急、慢性病原性感染疾病者。根据肾小球滤过率（GFR）分为5期（GFR<15 mL/min）、4期（GFR 15～29 mL/min）、3期（GFR 30～59 mL/min）、2期（GFR 60～89 mL/min）、1期（GFR≥90 mL/min），每期各22例;根据病人FIB检测结果分为高凝组（FIB≥4 g/L）与非高凝组（FIB<4 g/L）。同时选取同一时期在本院进行健康体检者30例作为对照组，其中男16例，女14例;年龄32～61岁，平均（47.18±7.69）岁。本研究经医院伦理委员会批准，病人及家属知情并同意。CKD 1～5期病人除年龄外，其他临床资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2 研究方法

收集受检者清晨空腹静脉血5 mL，检测血清血小板（PLT）、清蛋白（ALB）、血红蛋白（Hb）、总胆固醇（TC）、C反应蛋白（CRP）、三酰甘油（TG）、Ca2+及肌酐（CR）水平;应用全自动血凝分析仪分别检测血清凝血酶时间 （TT）、FIB、活化部分凝血活酶时间（APTT）及血浆凝血酶原时间（PT），ELISA法检测血清内皮素-1（ET-1）、D二聚体（D-D）水平，硫代巴比妥酸法检测丙二醛（MDA）水平，黄嘌呤氧化酶比色法检测超氧化物歧化酶（SOD）水平。

1.3 统计学分析

使用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料结果以[AKx-D]±s形式表示，数据间比较采用单因素方差分析与独立样本t检验;计数资料比较采用χ2检验;相关性采用Pearson相關分析;应用Logistic回归模型分析有差异的因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 結  果

2.1 各组凝血功能比较

本文4、5期CDK病人血清FIB水平较对照组及1、2期病人升高，血清D-D水平较对照组及1期病人升高，TT、PT较对照组延长，差异均有统计学意义（F=12.466～14.620，P<0.05）;其他指标差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2 不同FIB水平组相关影响因素比较

高凝组病人血清MDA、TC、ET-1、CR、CRP水平及心血管病发生率均高于非高凝组，SOD、ALB及Ca2+均低于非高凝组，差异有统计学意义（t=10.189～14.083，χ2=10.694，P<0.05）;两组病人平均年龄、吸烟人数、TG、PLT、Hb含量差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.3 CDK病人血清FIB与其他指标相关关系

Pearson相关分析显示，CDK病人FIB水平和血清MDA、CR、ET-1及CRP均有正相关关系（r=0.258～0.280，P<0.05）;病人FIB水平和血清SOD、Ca2+、ALB均呈负相关（r=-0.287、-0.279、-0.382，P<0.05）。

2.4 CDK凝血功能异常指标Logistic回归分析

将单因素分析中不同FIB水平CDK病人组间对比有差异因素纳入回归分析，应用后退法进行变量的筛选，将无统计学意义的自变量剔除方程外。Logistic回归分析结果显示，CDK病人血清CRP与CR水平为出现高凝状况独立危险因素（P<0.05）。见表4。

3 讨  论

FIB对机体凝血有重要影响，还会影响PLT积聚，增加血液黏度，使病人发生肾血管与心脑血管疾病的概率增大[10-13]。D-D为交联纤维蛋白降解产物，它和FIB为机体血栓与纤溶系统活性发生改变标志物，能够反映机体纤溶与凝血过程改变[14-16]。APTT与PT可以反映内源性与外源性凝血因素状态，APTT与PT缩短说明病人体内FIB增大或者出现了异常抗凝物质或者凝血功能亢进[17-21]。本文研究结果显示，4、5期CDK病人血清FIB水平较对照组及1、2期病人升高，血清D-D水平较对照组及1期病人升高，TT、PT较对照组延长，说明CKD病人体内有高凝状况存在，其机制比较复杂，可能与纤溶及凝血功能紊乱有联系。

本文研究结果显示，高凝组血清Ca2+、ALB水平较非高凝组低，CRP水平较非高凝组高。人体凝血系统中Ca2+作用很重要，血液内凝血因子激活时，Ca2+可促进凝血酶原变成凝血酶，FIB变成可溶性纤维蛋白，产生网状纤维蛋白多聚体[22-25]。本文CKD病人在高凝状况下Ca2+水平较低，与FIB呈负相关关系，这可能与病人高凝状况，凝血系统被激活后消耗Ca2+有关。相关研究显示，炎性因子异常伴随原发和继发性肾脏疾病发生与进展过程[26]。慢性肾功能不全时机体炎症状态激活大量的炎性细胞，产生转化生长因子（TGF-β）、TNF-α、IL-6等炎性递质与细胞因子，炎症递质可通过诱导单核-巨噬细胞表达组织因子、活化补体系统等一系列作用影响凝血系统[27-30]。另外，本文Logistic回归分析显示，CKD病人血清CRP与CR水平为高凝状况独立危险因素，CKD病人FIB与CRP水平升高与机体GFR降低、血清CR水平升高有紧密联系。CKD病人血清内FIB水平过高会加速肾小球内微血栓产生，同时参与到动脉粥样硬化发生和进展中，说明沉积纤维蛋白为机体肾脏纤溶、凝血不正常产物，在血管内皮细胞活化损害影响下，有促炎症作用。凝血活化所产生纤维蛋白不但会阻塞血管导致病人肾脏缺血性变化与微循环障碍，还能够作为一种致炎因子使肾组织炎症反应加重，加速肾脏病情进展。

综上所述，血清CRP与CR为引发CKD病人高凝状况独立危险因素，CKD病人高凝状况和体内氧化应激、炎症状况有紧密联系。

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