中草药黄酮类化合物治疗肝纤维化分子信号通路的研究进展

韦淇元 唐秀能 黄仁彬

摘 要 目的：为中草药黄酮类化合物治疗肝纤维化的进一步研究提供参考。方法：以“中草药”“黄酮类化合物”“肝纤维化”“信号通路”“ Chinese herbal medicine”“Flavonoids”“Hepatic fibrosis”“Signaling pathway”等为关键词，在中国知网、万方数据、维普网、PubMed、Medline等数据库中组合查询2002年1月-2018年8月发表的相关文献，对中草药黄酮类化合物治疗肝纤维化分子信号通路[如转化生长因子β（TGF-β）/Smad、Wnt/β-联蛋白（β-catenin）、Toll样受体4/核因子κB（TLR4/NF-κB）、Janus激酶/信号转导子和转录激活因子（JAK/STAT）、磷酯酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）等]的相关研究进行论述。结果与结论：共检索到相关文献169篇，其中有效文献47篇。肝纤维化是肝星状细胞活化导致细胞外基质大量沉积的结果，肝纤维化的发生和发展过程受多个分子信号转导通路的调控。柚皮素、槲皮素、荔枝核总黄酮、白杨素、葛根素等黄酮类化合物能干预与肝纤维化发生密切相关的TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、TLR4/NF-κB、JAK/STAT和PI3K/Akt信号通路。该类化合物治疗肝纤维化具有多靶点、多通路、多环节的特点，同一化合物可影响多个信号通路。今后应对黄酮类化合物对分子信号通路介导肝纤维化的作用机制进行研究。

关键词 中草药；黄酮类化合物；肝纤维化；信号通路

肝纤维化（HF）是肝自我防护的损伤-修复的渐进性病理生理过程，多是由外界因素长期持续性刺激所致的肝损伤或促纤维化因子所致的肝内纤维化结缔组织异常增生。当促纤维化因子消除并予以药物治疗，肝会自我修复，HF逐渐消退[1-2]。慢性肝损伤最重要的病理特征为HF，若肝损伤持续发展即会形成不可逆转的肝硬化。HF阶段既是肝硬化发展的早期阶段，也是后者必经的病理过程。目前的临床研究还未发现有抗HF的特效药物，因此该类药物的相关研究一直是业内关注的热点之一[3]。

正常肝窦周间隙中存在一种低电子密度的基底膜样基质，其隔开肝血窦和肝实质，确保物质正常代谢。一旦肝组织受到酒精、病毒、药物等外界因素的刺激，窦周间隙的肝星状细胞（HSC）将会产生大量细胞外基质（ECM）和胶原，形成扭曲肝结构的纤维性瘢痕[4]。正常情况下，HSC表现为富含维生素A脂滴的静止型，当肝受到相应刺激损伤或发生炎症反应时，HSC会被激活并增殖，最终转变为成肌纤维细胞（MFB），MFB的增加促使合成大量的ECM，从而诱发HF[5-7]。由此可见，HSC被激活会引起HF的一系列连锁反应，故有效抑制其激活是防治HF的关键。涉及HSC的抑制、促使其凋亡和衰败及恢复静息状态的信号通路及分子，都可作为阻断HF的潜在靶点[8]。有研究指出，转化生长因子β（TGF-β）/Smad、Wnt/β-联蛋白（β-catenin）、Toll样受体4/核因子κB（TLR4/NF-κB）、Janus激酶/信号转导子和转录激活因子（JAK/STAT）、磷酯酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）等信号通路广泛的参与机体细胞生理调节，其可通过调控HSC的活化、增殖及胶原合成来参与HF的形成和发展。

在我国中草药对于HF的预防和治疗不仅历史悠久，且来源广泛、种类繁多。现代药理研究发现，中草药的药理作用并不单一，对于治疗HF这样病因较为复杂的病变具有明显的、独特的优势。如丹参是我国的传统中药，其药理作用广泛，包含保护心血管系统、血管系统、抗肿瘤、抗抑郁、抗纤维化等作用，在抗HF研究中发現，丹参能改善酒精及二甲基硝亚胺（DMN）诱导的HF症状[9-11]。中草药具有多种活性成分，如黄酮类、生物碱、皂苷类、萜类化合物等，可在其中筛选抗HF成分，且黄酮类化合物具有一定的代表性[12]。基于此，笔者以“中草药”“黄酮类化合物”“肝纤维化”“信号通路”“ Chinese herbal medicine”“Flavonoids”“Hepatic fibrosis”“Signaling pathway”等为关键词，在中国知网、万方数据、维普网、PubMed、Medline等数据库中组合查询2002年1月-2018年8月发表的相关文献。结果，共检索到相关文献169篇，其中有效文献47篇。现对中草药黄酮类化合物治疗HF分子信号通路（如TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、TLR4/NF-κB、JAK/STAT、PI3K/Akt等）进行论述，以期为其进一步研究提供参考。

1 中草药黄酮类化合物抗HF的相关信号通路

1.1 TGF-β/Smad信号通路

TGF-β/Smad信号通路广泛参与机体内多种生物过程，包括胚胎发育、炎症反应、间质纤维化以及肿瘤形成[13]。同时，TGF-β/Smad信号通路在HF过程中起到直接或间接的作用。当肝受到损伤形成HF时，TGF-β是致纤维化的关键细胞因子，其可通过促进HSC活化致使大量的ECM堆积从而加快HF的形成[14]。此外，TGF-β是TGF-β/Smad通路的启动因子，当肝受刺激时，TGF-β的表达快速上升，并在细胞膜表面磷酸化Smad2、3、4并将其转移至细胞核；Smad2、3、4之间相互作用之后与DNA复合物结合使肝原蛋白大量表达而引起HF[15]。而Smad蛋白是TGF-β1由外向内转移的特异性底物，对TGF-β信号转导起关键作用[16]。有研究指出，抑制TGF-β的表达可有效抑制基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）的合成并增加基质金属蛋白酶（MMPs）的活性，而后者的表达在ECM快速降解的过程中具有关键作用[17]。王薇[18]通过研究对HSC的基因以及蛋白表达情况时发现，芸香科植物中的一种二氢黄酮化合物柚皮素可经TGF-β的介导对Smad3的磷酸化产生明显的抑制。研究还发现，未加TGF-β的HSC-T6细胞中，柚皮素不影响Smad2、4、7的表达，确定柚皮素是通过特异性抑制TGF-β1/Smad3信号通路来影响HF的发展。民间常用于护肝的玉郎伞，其黄酮提取物中主要含有查尔酮类化合物[19]。郭又嘉[20]研究发现，玉郎伞总黄酮可减轻四氯化碳（CCl4）诱导的HF，与未给予药物的HF模型大鼠比较，玉郞伞总黄酮给药大鼠组肝中的TGF-β1及TIMP-1和Ⅰ型胶原的mRNA表达均显著降低（P<0.05），其HF发展受到抑制。主要含异鼠李素、槲皮素及木犀草素的垂盆草总黄酮是垂盆草重要的保肝降酶成分[21]。林远灿等[22]在垂盆草总黄酮对HF大鼠肝组织影响的研究中发现，垂盆草总黄酮能减轻CCl4诱导的HF程度，垂盆草总黄酮能下调HF模型大鼠肝组织中TGF-β1蛋白及其mRNA表达，并且上调Smad7蛋白及其mRNA表达，说明垂盆草总黄酮可通过干预TGF-β1/Smad信号通路来影响HF发展。富含槲皮素、金粉阙素的荔枝核总黄酮有保肝、护肝作用[23]。喻勤等[24]研究发现，荔枝核总黄酮可有效预防DMN诱导的实验性大鼠HF，抑制其肝组织中TGF-β1、Smad3 mRNA的表达，同时上调Smad7 mRNA的表达，抑制TGF-β1/Smad3信号传导，从而抑制HSC活化，减少ECM沉积，能更好地阻断HF的发展。

1.2 Wnt/β-catenin信号通路

Wnt/β-catenin信号通路是Wnt信号通路中的经典通路，其中Wnt蛋白主要参与调节细胞生长、迁移、分化和凋亡及多种脏器纤维化过程（如影响肾纤维化、心肌纤维细胞增生、肺纤维化、HF的发生）[25]。当Wnt蛋白活化后，通过抑制糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）表达，使β-catenin发生聚集来启动Wnt信号通路，进一步激活下游靶细胞中的MMP-7、原癌基因（c-myc）、细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）并抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ），从而加快HSC的增殖[26]。黄静[27]研究发现，酒精HF模型大鼠肝组织的Wnt、β-catenin、MMP-7蛋白表达水平明显高于正常大鼠，给予从菊科植物水飞蓟宾中提取而得的黄酮木脂素水飞蓟宾后，其α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、TGF-β1含量以及Wnt、β-catenin、MMP-7蛋白表达水平均较模型大鼠显著下降（P<0.01），说明水飞蓟宾可通过Wnt/β-catenin信号通路减轻肝损。林翔[28]研究发现，从芸香科柑橘属果实中提取出一种二氢黄酮类化合物橙皮素衍生物HDND-7能抑制CCl4诱导HF模型大鼠肝组织中β-catenin、Cyclin D1、c-myc的蛋白及mRNA表达水平，提示其可能是通过抑制Wnt/β-catenin通路来发挥其抗纤维化作用。冯莉芳[29]研究发现，槲皮素能抑制HSC-T6细胞的增殖、促进其凋亡，且可作用于Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白，即下调了β-catenin蛋白的表达，上调了GSK-3β蛋白的表达，进而起到了抗HF的作用。孙利兵[30]研究发现，含有槲皮素和毛蕊异黄酮的沙苑子黄酮（FAC）和绿茶中广泛存在的黄烷醇衍生物表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）对CCl4引起HF大鼠有保护作用，提示两者均能修复肝损伤并抑制胶原代谢合成；免疫组化结果显示，FAC和EGCG均能抑制β-catenin的表达而导致Wnt信号通路下游靶细胞PPAR-γ表达增加，进而抑制HSC的增殖。

1.3 TLR4/NF-κB信号通路

TLRs是一类免疫系统受体，构成了机体防御病原体入侵的第一道屏障，其中TLR4主要分布于HSC、肝细胞、肝巨噬细胞等细胞中[31]。TLR4可特异性地识别致纤维化因子脂多糖（LPS），激活下游NF-κB通路，致激活蛋白1（AP-1）及白细胞介素1（IL-1）、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、TGF-β1等转录水平增高[32]。这些因子继续正反馈作用于NF-κB通路，进一步参与HSC细胞活化和炎症反应。TLR4通路通过促进炎症反应、激活TGF-β1因子并提高细胞凋亡耐受性来影响HF的发展。莫晓晖等[33]研究发现，给予HF模型大鼠葛根特有异黄酮类衍生物葛根素后，其肝组织中TLR4和NF-κB蛋白的表达均较未给予药物的HF模型大鼠显著减少（P<0.05），提示葛根素抗HF作用机制可能与抑制TLR4/NF-κB信号通路有关。韦铮武等[34]研究表明，荔枝核总黄酮可呈浓度依赖性地下调HSC中TLR4、NF-κB的mRNA水平，表明其能抑制TLR4/NF-κB信号通路，进而减少活化HSC的数量，促進其凋亡，减轻HF。

1.4 JAK/STAT信号通路

JAK/STAT途径是近年来发现的一条细胞因子信号转导通路，主要由酪氨酸受体、JAK、信号传导和转录激活因子（STAT）等3部分构成，该通路参与多种细胞的炎症反应并调节细胞的增殖、分化、凋亡，是一条重要的细胞内信号转导途径[35]。在HF形成过程中，JAK/STAT信号通路被激活后可上调TGF-β1、TNF-α等炎症因子表达，并进一步活化HSC，促进HF的发展进程[36]。周辉蓉[37]在病理检查中发现，从紫葳科植物木蝴蝶种子提取到一种二氢黄酮类化合物白杨素能有效地逆转小鼠的HF，该化合物作用于LX-2细胞后，其中细胞因子信号传导抑制蛋白1（SOCS1）、SOCS3 mRNA及蛋白的表达水平增加，而SOCS蛋白家族可负反馈调节JAK/STAT信号通路，由此可见，白杨素对LX-2细胞活性抑制可能通过上调SOCS1和SOCS3表达，从而抑制JAK/STAT通路。曹后康等[38]研究发现，DMN诱导的HF模型大鼠肝组织TGF-β1、α-SMA、TNF-α、IL-1β、IL-6、磷酸化JAK2（p-JAK2）和磷酸化STAT3（p-STAT3）蛋白表达较正常组大鼠显著升高（P<0.01）。给予含槲皮素、异鼠李素、山柰酚等多种黄酮类物质的杠板归总黄酮干预后，大鼠肝组织中α-SMA、TGF-β1、TNF-α和IL-1β表达较未给予药物的HF模型大鼠显著下降（P<0.01）[39]，并抑制JAK2/STAT3通路的表达，改善肝组织病变。

1.5 PI3K/Akt信号通路

PI3K/Akt信号通路在HSC增殖、凋亡以及HF的进展中发挥重要调节作用[40-42]。活化的PI3K/Akt信号通路能调控下游GSK-3β、NF-κB等靶因子表达，进而促进HSC的增殖和转移[42]。另外，血管内皮生长因子（VEGF）表达的上调可激活PI3K/Akt通路，以促进肝窦毛细血管化的形成，而肝血管增生则进一步加重了HF程度[43-44]。由此可见，PI3K/Akt通路可通过增加ECM的沉积、促进HSC的活化及调节肝窦毛细血管化等作用而促进HF的形成。Lin X等[45]研究发现，从唇形科植物薄荷的茎叶中提取得二氢黄酮类化合物香蜂草苷能减弱CCl4诱导的HF模型大鼠的肝组织病变，逆转其胶原蛋白的异常变化，且香蜂草苷能诱导HSC-T6细胞凋亡，还能抑制血小板衍生生长因子BB诱导的细胞PI3K、磷酸化Akt（p-Akt）蛋白的表达，提示香蜂草苷治疗HF的作用机制可能是通过抑制PI3K/Akt信号通路。李晚霞[46]研究发现，橙皮素衍生物HD-11能上调HF模型大鼠的PTEN蛋白水平，同时抑制p-Akt的表达，且可抑制HSC-T6细胞的增殖，提示该衍生物可通过上调PTEN的表达而负反馈调节其下游Akt通路，进而发挥抗HF的作用。Guo C等[47]研究发现，HF模型大鼠在经葛根素干预后，其肝组织中的ECM、TIMP-1被有效清除且MMP-2含量提高，同时可上调PPAR-γ蛋白表达并抑制磷酸化PI3K（p-PI3K）、p-Akt的表达水平，提示葛根素改善HF可能是通过抑制PI3K/Akt信号通路。

2 结语

分子信号通路是药物治疗疾病的靶点之一，本文从这一角度入手，对中草药黄酮类化合物抗HF的作用机制进行了论述。结果显示，黄酮类化合物可通过TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、TLR4/NF-κB、JAK/STAT、PI3K/Akt分子信号通路治疗HF，且黄酮类化合物治疗HF具有多靶点、多通路、多环节的特点，同一化合物可影响多个信号通路。以荔枝核总黄酮为例，荔枝核总黄酮能同时干预TGF-β/Smad和TLR4/NF-κB信号转导通路，减少胶原沉积和肝细胞坏死、变性，从而减轻HF程度[24，34]；葛根素改善HF损伤的机制是通过TLR4/NF-κB和PI3K/Akt信号通路来共同发挥作用[33，47]。上述信号通路干预HF的方式有抑制HSC增殖、加快HSC凋亡或是直接减少促纤维化因子合成等，黄酮类化合物能干预多条信号通路而从多方面影响HF的發展。目前对黄酮类化合物抗HF信号通路的研究中大多与TGF-β/Smad信号通路有关，但参与HF相关的信号转导途径有多条，且各信号转导途径在一定程度上相互制约，故笔者认为黄酮类化合物对分子信号通路介导HF的作用机制还需进一步深入研究。

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（收稿日期：2018-08-06 修回日期：2018-12-21）

（编辑：余庆华）