获得性反应性穿通性胶原病四例及文献复习

朱建建，陈霄霄，龙 剑，李 昕

反应性穿通性胶原病（reactive perforating collagenosis，RPC）是一种表现为胶原经表皮排出的穿通性皮肤病，多累及儿童，有一定遗传倾向。而成人期发病的患者多并发系统疾病，称为获得性反应性穿通性胶原病（acquired reactive perforating collagenosis，ARPC）。现将我科诊治的4例成人ARPC报告如下，并对文献进行复习归纳和总结。

临床资料

病例1 患者，女，45岁。主因双下肢暗红色丘疹、结节、溃疡伴瘙痒4个月，于 2015年10月26日就诊于我科门诊。患者4个月前无明显诱因双下肢出现皮损伴瘙痒，曾多次于外院按湿疹治疗（具体方案不详），疗效欠佳。否认口腔及外阴黏膜有溃疡史。既往无系统疾病及家族史。皮肤科情况：双下肢可见多个暗红色丘疹、结节，部分中央可见脐凹，部分可见溃疡、结痂，轻度压痛，周围绕以紫红色晕，可见Koebner现象（图1a，1b）。初步拟诊变应性血管炎。实验室及辅助检查：血常规、肝肾功能、电解质及血糖、感染性疾病筛查均无异常。右下肢溃疡处组织病理检查：表皮见一杯状凹陷，杯内有角质栓，角质栓周围表皮棘层增厚。缺损处为中性粒细胞及坏死物的痂皮，下方见变性的胶原穿出，真皮血管周围中性粒细胞、淋巴细胞浸润（图1c，1d）。诊断：获得性反应性穿通性胶原病。患者在未给予治疗情况下，发现红色丘疹颜色明显变暗，周围紫红色晕消退，但中央角质栓未脱落，给予阿维A胶囊（10 mg，每日2次）；复方甘草酸苷片（50 mg，每日3次）、左西替利嗪胶囊（5 mg，每日1次）口服及0.1%他克莫司软膏外用，15 d后暗红色丘疹明显变平消退，中央角质栓脱落，部分皮损中央遗留色素减退，周围色素沉着，但双大腿及腰部有新发红斑、丘疹、斑丘疹，伴有明显瘙痒及搔抓，可见Koebner现象（图1e，1f）。因口服阿维A胶囊难以耐受，且仍有瘙痒及新发皮损，遂停用阿维A胶囊改为沙利度胺（50 mg，每日2次）口服，1周后诉口服沙利度胺后出现不良反应，已自行停药，仅用左西替利嗪胶囊及他克莫司软膏外用，丘疹及结节进一步变暗变平，溃疡大部分愈合，继续治疗1个月后皮损基本消退，部分溃疡愈合处可见少许瘢痕（图1g）。

图1 获得性反应性穿通性胶原病患者（例1）治疗前后临床表现及右下肢溃疡组织病理

病例2 患者，女，44岁。主因全身多处丘疹、结节、溃疡、结痂伴瘙痒20余天，于2017年8月14日就诊于我科门诊；患者无明显诱因下肢出现丘疹，瘙痒明显，予以外用药物（具体不详）无好转，逐渐增多至双上肢及颈部。既往有甲亢及梅毒病史，否认家族史。皮肤科情况：颈部、四肢可见多个绿豆至蚕豆大小丘疹、结节，部分中央破溃、结痂，可见Koebner现象（图 2a，2b）。实验室及辅助检查：梅毒螺旋体特异性抗体（+），甲苯胺红不加热血清试验（1:1弱阳性）（正常参考为阴性），血常规、肝肾功能、电解质及血糖、人免疫缺陷病毒抗体、乙肝及丙肝抗体、红细胞沉降率，甲功能全套均无异常。右前臂溃疡处组织病理检查：表皮缺损凹陷，中央见角栓样物，内见破碎变性的胶原纤维，数量不等的淋巴细胞及中性粒细胞（图2c，2d）。诊断：获得性反应性穿通性胶原病。治疗：复方甘草酸苷片（50 mg,每日3次）、苯磺贝他斯汀片（10 mg,每日2次）口服，红霉素软膏及卤米松乳膏、他克莫司软膏外用，2周后丘疹部分消退，溃疡面大部分愈合，继续治疗1余月后皮损基本消退，无明显瘙痒。1年余后随访皮损完全消退，少量色素减退性瘢痕（图2e，2f）。

病例3 患者，女，49岁。双下肢丘疹、结节、溃疡伴瘙痒2个月余，于2017年10月5日就诊。2月前无明显诱因于双下肢出现绿豆大小丘疹，质硬，伴剧烈瘙痒，反复搔抓，后丘疹逐渐增大，部分形成溃疡，上覆痂皮，类似皮损逐渐增多，未予特殊处理。既往有高血压病史，否认家族史。皮肤科情况：双下肢胫前可见数个绿豆至黄豆大小丘疹、结节，质硬，上可见痂皮，踝关节处可见椭圆性溃疡，结痂（图3a，3b），未见Koebner现象。初步拟诊：变应性血管炎。实验室及辅助检查：血常规、动态红细胞沉降率、肝肾功能、电解质及血糖、感染性疾病筛查、抗链球菌溶血素“O”试验、C反应蛋白、抗核抗体及细菌培养均无异常。右小腿溃疡处组织病理检查：表皮见一杯状凹陷，杯内有角质栓，缺损处为中性粒细胞及坏死物，下方见变性的胶原穿出，真皮血管周围中性粒细胞、淋巴细胞浸润（图3c，3d）。诊断：获得性反应性穿通性胶原病。治疗：予以复方甘草酸苷注射液（80 mg 静脉滴注，每日1次）、口服沙利度胺（50 mg，每日2次）、枸地氯雷他定片（8.8 mg，每日1次），外用那氟沙星乳膏、卤米松乳膏等，2周后皮损好转，丘疹、结节变暗变平，溃疡部分愈合后出院。

图2 获得性反应性穿通性胶原病患者（例2）治疗前后临床表现及右前臂皮损组织病理

图3 获得性反应性穿通性胶原病患者（例3）双下肢皮损及右小腿皮损组织病理

病例4 患者，男，41岁。户外运动爱好者。主因全身多处丘疹、结节、溃疡结痂伴瘙痒1个月余，于2018年6月4日就诊我科门诊。患者无明显诱因出现双下肢丘疹，瘙痒及搔抓明显，曾于外院给予口服克拉霉素片、羟氯喹片及外用药（具体不详）治疗，皮损无好转，并逐渐增多。否认既往有系统疾病及家族史。皮肤科情况：躯干、四肢可见多个绿豆至蚕豆大小丘疹、结节，部分中央破溃结痂，可见Koebner现象（图4a）。外阴包皮处可见溃疡及分泌物。实验室及辅助检查：结核抗体弱阳性，外阴溃疡处单纯疱疹病毒Ⅱ-DNA阳性，梅毒螺旋体DNA阴性，血常规、肝肾功能、电解质及血糖、感染性疾病筛查、动态红细胞沉降率、结核菌感染T细胞斑点试验、结核菌素皮试均正常。左上臂溃疡处组织病理检查：中央表皮缺损，见一类似角栓样物，内见炎性渗出物、破碎的胶原纤维及球菌，真皮浅层轻度纤维化，数量不等的淋巴细胞及少许中性粒细胞浸润（图4b，4c）。Masson染色示中央见蓝色胶原纤维（图4d），弹性纤维染色（-）。诊断：获得性反应性穿通性胶原病，生殖器疱疹。治疗：予以复方甘草酸苷片（50 mg，每日3次），多西环素胶囊（0.1，每日2次）、伐昔洛韦片（0.3，每日3次）及左西替利嗪胶囊（5 mg，每日1次）口服，康复新液、那氟沙星乳膏及卤米松乳膏外用。10 d后红色丘疹部分消退，溃疡面部分愈合，继续予以复方甘草酸苷片（50 mg，每日3次），左西替利嗪胶囊（5 mg，每日1次），2周后丘疹、结节基本消退，溃疡面基本愈合，少量抓痕结痂（图4e）。

图4 获得性反应性穿通性胶原病患者（例4）治疗前后临床表现及皮损组织病理

讨 论

RPC由 Mehregan 于1967 年首先报道[1]。病因不明，遗传和创伤是两个重要的致病因素。部分患者有家族史，推测本病为常染色体显性或隐性遗传，儿童多发，最早发病年龄为9个月。陈丽芳等[2]和Kumar等[3]报道过兄妹同患反应性穿通性胶原病的病例。Pai等[4]报道了母女同患此病的病例，2例患者均无系统疾病。成人期发病的患者多并发有严重的糖尿病、慢性肾衰竭、肝病、结核样麻风、艾滋病、霍奇金病、恶性肿瘤、肝炎、肝硬化、肾衰竭、肺纤维化、甲状腺功能减退或甲状旁腺功能亢进等[5]，全身瘙痒严重，此型称为ARPC。ARPC发病机制尚不明确，并发的系统性疾病被认为是其发生的重要因素[6]。国内报道的患者既往有肺结核、糖尿病病史[7-9]。Ohashi和Yamamoto[10]报道1例并发系统性红斑狼疮而无狼疮性肾炎；Kim等[11]报道1例巨大ARPC患者伴有乳腺转移癌同时并发难以控制的糖尿病；虽文献提示ARPC与系统性疾病的关系密切，但Saray等[12]统计的22例ARPC中有13.6%的患者无基础性疾病，且国内报告的数例ARPC亦无系统性疾病病史[13]。

ARPC临床表现为一个或多个针头大丘疹，后逐渐扩大具有革样硬度，中心出现脐凹，内充满角化性物质，中心脐凹逐渐增宽而角质栓亦增大，并呈棕褐色，有时可见Koebner现象。好发于躯干、四肢和面部，伴有瘙痒，可自发消退留有暂时性色素减退，一般不引起皮肤萎缩。典型的组织病理学特征为表皮缺损，可见杯状凹陷，杯内有角质栓，角质栓周围表皮棘层增厚。缺损处为中性粒细胞及坏死物，下方见变性的胶原穿出，真皮血管周围中性粒细胞、淋巴细胞浸润。Masson三色染色显示蓝色胶原纤维从由真皮穿出表皮，而弹性纤维染色为阴性[1]。

ARPC在临床上需与以下疾病相鉴别，如变应性血管炎、结节性痒疹、丘疹性坏死性结核疹、急性痘疮样苔藓样糠疹、恶性萎缩性丘疹病及淋巴瘤样丘疹病。其中特别需要与结节性痒疹鉴别，结节性痒疹临床表现为全身黄豆至蚕豆大结节，顶端角化明显，触之有坚实感，好发于四肢，以小腿伸侧为著。组织病理以表皮棘层增厚为主，无变性的胶原纤维穿出表皮。部分结节性痒疹患者因剧烈瘙痒搔抓而继发溃疡，可以表现为假穿通现象，这种情况难以和ARPC鉴别，但假穿通现象是由外向内的过程，且缺乏变性的胶原纤维束、角质栓内可见弹性纤维及全层增厚的表皮出现变性有利于鉴别[14]。组织病理学上需与其他类型的穿通性疾病相鉴别，如匍行性穿通性弹性纤维病、Kyrle病、穿通性毛囊炎、穿通性环状肉芽肿。匐行性穿通性弹性纤维病穿通排出物为变性的弹性纤维；穿通性毛囊炎及Kyrle病穿通排出物为角质；穿通性环状肉芽肿穿通排出物为渐进性坏死组织[15]。

本文4例患者年龄40～50岁，其中女3例，男1例，病程20余天～4个月，发病部位均累及双下肢，其中2例累及躯干等其他部位，均表现为丘疹、结节及溃疡，均有明显的瘙痒，均无家族史，其中3例可见Koebner现象，4例均有典型的临床及组织病理学表现，诊断为ARPC。3例未发现明显系统疾病，其中例2曾有甲亢及梅毒病史，但发病时并无活动性，例4患者为户外工作者，紫外线是否为诱因，同时出现生殖器疱疹复发，是否与ARPC有关，目前尚无文献及理论支持，但应定期随访。

本病目前尚无特效的治疗方法，但需积极为患者查找原发病和诱因。本病多呈自限性，但易反复发生。报道有效的治疗方法包括系统或局部应用糖皮质激素、维A酸类药物、别嘌醇、甲氨蝶呤、他卡西醇、四环素类、利福平和外用角质剥脱剂，此外窄谱中波紫外线（NB-UVB）亦有治疗成功的报道[16-19]。也有报道用308准分子激光成功治疗局限于小腿部位的ARPC[20]。Kim等[6]认为83.3%的ARPC患者Koebner现象阳性，持续的搔抓是导致病情加重的主要因素，因此减轻瘙痒是治疗ARPC的关键因素之一。本文例1患者在活检后半月未用药情况下皮损变暗好转，表明本病有自限性。但治疗过程中，仍有新发皮损，表明本病有反复性，瘙痒及搔抓可出现同形反应。4例患者治疗上均以抗组胺、外用糖皮质激素为主，皮损控制并好转。4例患者治疗经验表明，控制瘙痒及搔抓在控制ARPC病情进展中起较大作用。