疑似中药致急性肝衰竭引发中药规范化应用思考

史健，袁梦，陈娟

随着崇尚自然、回归自然的潮流，人们健康养生的意识逐渐增强，对保健品和中药汤剂的需求呈上升趋势，中药也得到了广泛应用［1］。药学、机体、临床前评价缺陷、临床不合理使用和/或不正确认识等多种因素可能导致药物性肝损伤（DILI），肝衰竭发生率、病死率呈逐年上升趋势，已引起广泛关注和重视［2-4］。肿瘤患者由于自身免疫功能下降和器官功能耐受性差的特点，目前临床实践用药方案选择上需要更精准的诊断和评估，才能使得患者获得最大临床受益。本文以1例疑似中药致急性肝衰竭肿瘤患者为例，进行文献回顾，阐述肿瘤患者中药治疗时的精准评估过程和引发的思考。

1 病例简介

1.1 患者一般情况、入院诊治及结局 患者，女，49岁，已婚，汉族，农民。2015年11月患者主因间断性干咳半个月，上腹胀满伴恶心、呕吐1周入河北医科大学第四医院肿瘤内科。患者主诉入院前半个月因间断性干咳，无痰，就诊当地诊所，给以宣肺止咳自制中药粉剂（具体药物成分不详）治疗；1周后患者无明显诱因出现进行性上腹部胀满，偶有恶心、反酸、呕吐，无腹痛、腹泻等症状，再次就诊当地诊所，给以补中益气丸9 g，口服，3次/d，以及通肠理气自制中药粉剂（具体药物成分和剂量不详）治疗1周；后出现进行性上腹胀痛，尤其是剑突下疼痛，且进行性加重，食欲和体力明显下降，体质量减轻5 kg，为进一步诊治急诊入院。入院查体：体温36.3 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压121/71 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），体质量80 kg，身高157 cm，体力状态评分0分；一般情况可，意识清晰，急性病容，表情焦虑，全身皮肤黏膜和巩膜轻度黄染，全身皮肤可见散在新发点状瘀斑，全身浅表淋巴结未触及肿大；胸壁左侧可见一长约20 cm的陈旧性手术瘢痕，左侧乳腺缺如，右侧乳腺正常。腹部膨隆，下腹正中可见一长约2 cm的纵行陈旧性手术瘢痕，无渗血、渗液及新生物形成，未见胃肠型及蠕动波，腹壁静脉无曲张，未见异常搏动；腹软，剑突下约4 cm×4 cm范围可触及轻度压痛，无反跳痛及肌紧张，无液波震颤及振水音，肝脏肿大，肋下7 cm、剑突下5 cm，肝-颈静脉回流征（-），Murphy征（-），脾脏未触及，肝区轻叩击痛，全腹叩鼓音，移动性浊音（-），肠鸣音减弱，未闻及血管杂音。余查体未见异常。入院诊断：左乳腺浸润性导管癌ⅢC期（pT1N3M0）术后放化疗后肝转移？急性肝损伤（原因待查）；高血压2级；2型糖尿病。血液指标：患者入院至自动出院第5天的血液异常指标变化见表1～4。肿瘤标记物：癌胚抗原（CEA）：144.2 ng/ml，铁蛋白：686.1 ng/ml，糖类抗原（CA）19-9＞1 000 U/ml，CA125：301.80 U/ml，CA15-3：66.34 U/ml。电解质及肾功能未见明显异常。肝功能检测：乙肝表面抗原0.577 COI，乙肝表面抗体472.500 U/L，乙型e抗原0.140 COI，乙型e抗体0.619 COI，乙肝核心抗体0.005 COI，乙肝前S1抗原、甲肝抗体IgM（-），丙肝抗体（-）。胃镜诊断：慢性非萎缩性胃炎，球部多发溃疡。腹部超声：肝内实质回声致密、增强；肝脏多发实性占位（转移？建议结合其他检查）（见图1）；胆囊沉积物。腹部增强CT：肝多发片状低密度影，考虑转移；慢性肝损害；慢性胆囊炎，胆囊结石；腹腔及腹膜后多发增大淋巴结，左附件区软组织影稍多；盆腔积液。比较2015-06-10 CT：乳腺浸润性导管癌术后放化疗后改变；左肺上叶外带炎症；左侧胸膜局限性增厚；右附件区低密度，卵泡？左侧附件区软组织影稍多，卵巢影？盆腔少量积液；颅脑平扫未见异常。综合患者病情、血常规、肝功能、血气分析指标和影像学结果，左乳腺浸润性导管癌ⅢC期（pT1N3M0）术后放化疗后；急性肝衰竭；多器官功能障碍综合征（MODS）（呼吸、肝脏）；乳酸酸中毒；高血压2级；2型糖尿病，给予面罩吸氧、输注冷沉淀、血小板、保肝降酶、保护胃黏膜、抑酸等对症支持治疗，未见明显好转，因呼吸功能障碍，入院第5天转入本院ICU，继续给予保肝、抗感染、抑酸、补液、血管活性药物维持血压及减低胆红素、清除代谢毒素、血浆置换等综合治疗，入院第7天凌晨给予经口气管插管留置，持续呼吸机辅助呼吸和对症支持治疗后，患者病情危重，结合心律情况，给予心肺复苏治疗未缓解，死亡。死亡诊断：左乳腺浸润性导管癌ⅢC期（pT1N3M0）术后放化疗；MODS（呼吸、肝脏、循环、中枢、肾脏、血液）；乳酸酸中毒；高血压2级；2型糖尿病。死亡原因：肝衰竭。

注：A、B为2015-06-10上腹部不同层面CT，C、D为2015-11-10上腹部不同层面CT

表1 患者入院治疗后血常规异常指标变化Table 1 Changes of blood routine after treatment

表2 患者入院治疗后凝血功能异常指标变化Table 2 Changes of coagulation function after treatment

表3 患者入院治疗后肝功能异常变化Table 3 Changes of liver and kidney function after treatment

表4 患者入院治疗后血气分析异常指标变化Table 4 Changes of blood gas analysis after treatment

1.2 既往史、药物使用史和流行病接触情况

1.2.1 恶性肿瘤疾病诊治史 患者于2014年8月无意间发现左乳腺肿物，约1 cm×1 cm，质硬，活动性差，与表面皮肤无粘连；就诊于本院乳腺中心，初步诊断为：左乳腺癌。2014-08-12行左乳腺癌改良根治术，术后病理回报：左乳腺浸润性导管癌Ⅲ级，可见脉管瘤栓，乳头（-）；淋巴结：第1水平9/19，第2水平2/2，第3水平1/1转移。肌间组织（-）。组化（14-7024）：角蛋白（CK）5/6（+/-）、角蛋白（CK）7（+）、人绒毛膜促性腺激素（HCG）（-）、雌激素受体（ER）（-）、孕激素受体（PR）（-）、人体抑癌基因P53（-），核抗原Ki-67（40%）、拓扑异构酶TOPOⅡ（++）、原癌基因人类表皮生长因子受体2（HER2）（+），非放射性原位杂交技术（FISH）检测HER2（-）。术后于2014年9月—2015年4月行表阿霉素联合环磷酰胺×4+紫杉醇×2+放疗6 MV-X线，靶区包左胸壁、左腋顶及左侧锁骨上区（DT50GY/25f，DT2GY/f/d）+单药T2周期化疗，共行8个周期，放化疗后肿瘤病情评价为完全缓解，末次放疗时间2015-01-27，末次化疗时间2015-04-08。2015年5—6月定期复查，给予康艾注射液、小牛脾注射液抗肿瘤治疗，末次治疗时间2015-06-16。抗肿瘤整体治疗过程中和结束时，患者血常规、凝血功能、D-二聚体、肝肾功能、电解质复查均正常。

1.2.2 良性疾病诊治史 手术史：1994年患者于鹿泉市计生办行绝育术。高血压史：患者自诉2011年患高血压，血压最高达160/88 mm Hg，间断口服硝苯地平片5 mg/次，3次/d，血压控制在130/80 mm Hg，患者无明显头痛、头晕、恶心、呕吐等高血压症状和体征。糖尿病史：患者自诉2012年患糖尿病，空腹血糖最高达15 mmol/L，规律口服二甲双胍肠溶片2片/次，3次/d，格列吡嗪1片/次，2次/d，血糖控制在8～10 mmol/L，末次口服时间2015-07-05。

1.2.3 中药、中成药使用史 2015年7月患者因干咳，口服本院中医科中药汤剂十二付（方剂如下：桂枝12 g，白芍10 g，杏仁15 g，瓜蒌20 g，款冬10 g，葶苈子5 g，柴胡10 g，荆芥10 g，防风15 g，陈皮10 g，半夏10 g，茯苓10 g）。2015年10月患者口服当地诊所自制的宣肺止咳中药粉剂、通肠理中药粉剂（具体药物成分和剂量不详）、补中益气丸9 g，口服，3次/d，共7 d。

1.2.4 传染病史和流行病接触情况 否认肝炎、结核、伤寒、痢疾等传染病史。无过敏史；无疫区居住史，无疫水、疫源接触史，无吸烟史，无饮酒史。

2 讨论

急性肝损伤是指患者在无慢性肝病基础上，由各种病因导致的肝脏细胞发生损伤，常见病因有：病毒感染、药物、放射线损伤、食物添加剂、休克、缺血（创伤、心力衰竭、休克）、乙醇摄入过量、全身感染、妊娠。DILI是指在药物使用过程中，因药物本身或其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤，亦称药物性肝病、药物性肝炎，既往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的患者均发生DILI［5］。临床上早期多无明显症状和体征，血液学检查发现血清转氨酶、胆红素轻度升高；严重者可发生肝衰竭、凝血功能障碍、肝性脑病等危及患者生命。

东汉《神农本草经》和2015版《中华人民共和国药典》［6］均提到有毒中药可能导致中药相关肝损伤（HILI），其应用应严格遵循法度，否则可导致黄疸、积聚等肝损害，即《金匮要略》中提到：“一逆尚引日，再逆促命期”。我国中华医学会消化分会肝胆疾病协作组组织调查发生急性DILI的全国多地方、多家医院2000—2005年住院患者发现，94.8%的急性肝损伤由药物导致［6-7］，HILI占21.5%，以肝细胞型（74%）为主。邱梅红等［8］分析肝脏对药物损害的易患性研究指出基因起着重要的作用，且高龄、基础疾病较多、长期饮酒、营养状况较差等是发生DILI的高危因素。

本例患者系左乳腺浸润性导管癌ⅢC期（pT1N3M0）术后放化疗后，2015-06-10肿瘤病情评价为完全缓解。此次复查出现肝脏弥漫性增大和肝脏占位，发病急骤，虽然该患者存在机体免疫力低下，易感染病毒、细菌以及术后发生肝转移的风险［9］，但此患者既无肝炎病史和接触史，且此次复查入院血常规、血培养及甲乙丙戊肝炎、免疫性肝炎等血液检测均排除细菌、病毒肝炎导致急性肝损伤、肝衰竭；因患者血常规白细胞计数升高、血小板计数下降，不适合给予肝脏占位穿刺术明确病理性质，入院前1个月患者行全腹增强CT扫描未发现肝脏占位，故临床诊断不考虑为肝脏原发或继发恶性肿瘤。

国内外文献报道应激反应也是导致肝脏损伤、肝衰竭的重要因素，研究显示拘束负荷致氧化应激使肝脏脂质过氧化增加，抗氧化能力降低导致肝炎［10-13］。应激发生时肝脏可能是最易受累的器官之一。经详细询问本例患者近期饮食、情绪、家庭等方面均无明显变化，故排除剧烈情绪波动所致应激性肝脏病变。

酒精性肝病（ALD）是导致急性肝损伤、肝衰竭的常见原因，饮酒协同某些药物引起肝脏损伤［14-15］，考虑患者为女性，询问患者及其家属近期并无饮酒史，故排除饮酒和/或酒精性肝病因素导致的急性肝损伤。

周军等［16］报道，现有研究表明DILI与免疫性肝损伤（ILI）之间也存在许多相同或相似的发病机制，尤其是多见于女性，但临床发现常同时合并肝外自身免疫性疾病，免疫抑制剂治疗有效。本来患者近半年来，无明显的致敏原导致的过敏性反应和肝外自身免疫性疾病，故而排除自身免疫性肝损伤、肝衰竭。

按照医学科学国际组织委员会（CIDMS）标准［17］和DILI的发病机制，DILI可分为可预测性和不可预测性两种［18］，中药导致DILI机制分为不可预测性代谢特异体质和过敏特异体质两类。本例患者此次入院前曾口服不明成分和剂量的中药，且口服后症状进行性加重。笔者考虑本例患者发病机制为代谢特异体质，与个体的细胞色素P450系统的遗传多态性密切相关［19-20］：即当地诊所自制中药粉剂通过P450酶代谢，产生一些亲电子产物、自由基、氧基等，造成肝细胞质膜或细胞器膜上的脂质过氧化，最终导致肝细胞损伤；同时使肝细胞膜上胆汁形成的转运载体损伤，导致药物性肝细胞性胆汁淤积，延长胆汁内毒素性物质的作用，导致肝细胞损伤、肝衰竭。

综合本例患者的临床资料和文献回顾，大量DILI的发生应引起临床思考，中药在祖国医学中占据着重要的地位，但存在以下不足：（1）对中药的药性认识不足；（2）中药在种植过程可能存在地下水污染、部分农药、重金属等有害物质的存留；（3）由于技术工艺的原因，中药制剂提纯欠佳；（4）中药口服周期较长，未定期监测肝功能。中药导致的DILI的机制可能为其含有PAs经肝脏代谢形成吡咯，与组织中亲核性的DNA、RNA、蛋白质、酶结合，还可与还原型谷胱甘肽等形成加合物，导致细胞凋亡或死亡。为此，中药在临床实践应用中应注意肿瘤患者免疫力下降，且经多疗程化疗后肝功能耐受性下降，常规剂量的中药增加肿瘤患者的肝脏负荷，导致急慢性肝功能损伤，严重时危及患者生命。

首先，正确认识中药的药性，防止滥用，精准诊断和评估中药肝损害。国内外大量文献数据发现滥用药物或者过度治疗导致DILI、肝衰竭成为危及患者生命的重要因素。世界卫生组织2001年［21］到2011年［22］这10年的统计数据显示，DILI已上升为全球死亡原因的第五位，由2001年的3%～9%上升到2011年的10%～50%，发病率逐渐升高；DILI较多见于老年人及女性，且与年龄有一定的相关性，具有引起药物种类、DILI类型、临床表现和病理变化多样性的特点［23］；国外研究报道引起DILI的最常见药物为：对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、他汀类药物、抗结核药和中药制剂［24］。我国多为中药、抗微生物药、抗肿瘤药与血液循环系统用药［22］。刘伟红［25］对2010—2013年中国知网载录的180例药物性损害的临床病历资料统计共涉及11类药物108种，种类繁多，中药引起的肝损害占首位，占22.22%，这与我国的国情有关。中药在我国的应用历史悠久，传统观念认为中药为纯天然制剂，不良反应较低，忽略了其潜在的毒性，中药的有效性和安全性只是基于经验，造成了中药引起肝损害的报道逐渐增多。按照用药后发病的急缓程度，DILI分为急性和慢性。急性DILI约占90%以上，生化分型发生率由大到小依次为肝细胞损伤型，临床表现与急性病毒性肝炎类似；胆汁淤积型，表现为阻塞性黄疸；混合型，同时有肝细胞损害和黄疸的症状。中药所致的肝损伤占临床DILI总数的4.8%～32.6%，导致肝损害的单味中药有：何首乌、黄药子、雷公藤、苍耳子、蜈蚣、川楝子、苦楝子、芫花、草乌头、土三七、鸦胆子、五倍子、白及、防己、青黛、姜半夏、密陀僧、蒲黄、麻黄、商陆、常山、黎芦、罂粟、苍术、合欢皮、土荆芥、大风子、鱼胆、蜈蚣、蟾蜍、朱砂、斑蝥、穿山甲、雄黄、砒石等［26-29］。临床表现上轻者多无症状，化验室检查时，有肝肾功能异常，严重者可影响患者生命，临床易发生漏诊和误诊。究其原因为，未遵照中医药辨证施治基本要求，未精准评估患者肝脏储备功能，未考虑肿瘤患者的既往用药史等情况，导致临床上中药乱用、误用或者剂量未进行调整，且中药本身的不良反应亦不可忽视，尤其是DILI更易危及患者生命。建议对患者应用中药时，详细询问患者既往疾病史和用药史，对高危患者酌情进行肝功能、甲乙丙肝炎等检测。

其次，精选适用人群和中药种类、剂量和周期。由于受患者个体间的遗传差异、体质差异、合并症、是否同时应用其他药物等多因素影响，导致精选适用人群存在一定的难度，应对长期口服中药患者定期监测肝功能，防止DILI、肝衰竭。在临床实践方案制定前，一定要详细追溯患者既往疾病诊治史，尤其关注是否服用含有中药成分的保健品或保健茶。《伤寒论》中提到“辨病脉证并治”“有是证用是方”类似现代医学的精准医疗，即是强调中药应用要辨证施治、方证相对。

最后，应通过多渠道宣教和倡导中药的规范化使用，尤其应注意筛选有益人群和规范化中药使用剂量和种类，但也不能一味地强调中药的不良反应，导致极端化。

由于急性DILI的检测、诊断困难，对暴露人群观察不完整以及门诊、基层医院未纳入调查等原因，尚不能准确得出急性DILI的真实发病率。为此，为了更科学地应用中药，一方面建议以现代方法对临床对照试验和中药毒理学，特别是肝毒性进行深入研究，提高专业知识和技能，严格掌握用药指征，并动态检测肝功能［30］；另一方面，做好科普推广，提醒当患者口服药物出现不适症状且进行性加重时，尽早就诊专业医院，早诊断、早治疗，避免误诊、误治，错失抢救机会，危及患者生命。应辨证施治、合理看待中药药性，开展肝毒性风险评价，避减其毒防肝损，善用其效治疾病。