氯虫苯甲酰胺的合成研究

陆昕豪，高 赞，陈晓莉，王贺成，闫家选，徐 伟

(南京理工大学 泰州科技学院 药学院，江苏 泰州 225300)

氯虫苯甲酰胺，商品名为：康宽，由美国杜邦公司于2000年开发的一种新型高效、低毒的邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂，属鱼尼丁受体活化剂类杀虫剂[1-3]。自氯虫苯甲酰胺上市以来，广泛应用在水稻、大豆、棉花、果蔬等农作物上，优良的杀虫效果使其成为杜邦的明星产品，全球第一大杀虫剂。2014年，氯虫苯甲酰胺在全球的销售额高达14.80亿美元，2009～2014年销售额年均增长率超过10%。鉴于氯虫苯甲酰胺在中国专利将在2021年3月到期[4-5]，现对其合成工艺进行优化改进有着现实意义。氯虫苯甲酰胺结构式如下

化学名称：3-溴-N-[4-氯-2-甲基-(6-甲氨羰基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶)]-1H-吡唑-5-甲酰胺；CAS号：500008-45-7。

1 合成路线

对文献及专利进行系统的调研，最终确定了反应路线[6-7]。以2,3-二氯吡啶为原料，经肼解、环合、溴代、氧化、水解得到关键中间体3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸，再与2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺经酰胺化反应可得到氯虫苯甲酰胺。

2 实验部分

2.1 仪器和试剂

Bruker AVANCE Ⅲ 500 MHz核磁共振仪(CDCl3或DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)，X-4型显微熔点仪，岛津LC-10AT高效液相色谱仪。所用试剂均为市售化学试剂。

2.2 化合物的合成与表征

2.2.1 化合物6的合成

2 L三颈瓶中加入2,3-二氯吡啶147 g(1 mol)，工业酒精400 mL，360 mL 80%(5.7 mol)的水合肼，搅拌回流反应20 h，冰水冷却，过滤，滤饼工业酒精打浆，干燥得139.1 g，纯度为99.18%，收率97%，熔点162～164℃。

2.2.2 化合物5的合成

1 L三颈瓶中加入400 mL的无水乙醇，乙醇钠40.83 g(0.6 mol)。回流状态下加入上步反应制得的化合物6 57.4 g(0.4 mol)，快速滴加马来酸二乙酯82.6 g(0.6 mol)，回流反应30 min，常压蒸乙醇350 mL，用30 g冰醋酸将pH值调至5.5，加水300 mL，低温析晶，过滤，滤饼用30%乙醇洗涤，干燥得黄色沙状固体64.56 g，纯度为96.78%，收率60%，熔点135～137℃。

2.2.3 化合物4的合成

1 L三颈瓶中加入上步制得的化合物5 134.5 g(0.5 mol)、POBr3170 g(0.6 mol)、乙腈600 mL，回流反应2 h，减压蒸馏乙腈后，用饱和碳酸钠溶液将剩余反应液调至中性，再用1200 mL 乙酸乙酯分三次萃取，得154 g，纯度为97.48%，收率93%，熔点55～57 ℃。

2.2.4 化合物3的合成

1 L三颈瓶中加入上步制得的化合物4 165.5 g(0.5 mol)，4 d O435 mL、乙腈400 mL，分三批加入过硫酸钾162 g(0.6 mol)，搅拌回流反应4 h，减压蒸馏乙腈后，倾入800 mL水于剩余反应液中，析出固体，过滤，滤饼水洗，干燥得148 g，纯度为99.10%，收率90%，熔点120～121℃。

2.2.5 化合物2的合成

1 L三颈瓶中加入上步制得的化合物3 164.5 g(0.5 mol)，4 mol/L氢氧化钠溶液300 mL，乙醇200 mL。于40℃搅拌反应，待反应液澄清后，用6 mol/L盐酸调至pH至1，过滤干燥得71.25 g，纯度为99.15%，收率95%，熔点199～200℃。1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ=7.12(s,1H,pyrazole-H),7.32(dd,1H,J=4.8 Hz,J=7.8 Hz,pyridy-H),7.89(dd,1H,J=1.4Hz,J=8.0 Hz,pyridy1-H),8.49(dd,1H,J=1.4Hz,J=8.0 Hz,pyridy1-H)。

2.2.6 氯虫苯甲酰胺的合成

在250 mL三口瓶中加入3.97(0.02mol)3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酰胺和5.42g(0.018)3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸，16 mL乙腈和4 mL吡啶，0℃滴加8 mL甲磺酰氯和8 mL乙腈的混合溶液，常温条件下搅拌6 h，析出灰白色晶体，抽滤，对滤饼用乙腈洗涤，干燥，即得到目标产物4.01g，收率92.1%。经HPLC检测含量为96.05%，收率95%，熔点239～240℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ: 10.26(s,1H,PhNH),8.49～8.50(dd,1H,Pyridin-6-H),8.25～8.26(dd,1H,Pyridin-4-H,8.16～8.18(dd,1H,Pyridin-5-H),7.59～7.63(d,1H,Ph-H),7.47～7.48(d,1H,Ph-H),7.39(s,1H,Pyrazole),7.34～7.35(d,1H,NH),2.66～2.67(s,3H,-NH-CH3),2.16(s,3H,Ph-CH3)。

3 结论

本文以2,3-二氯吡啶为原料，经肼解、环合、溴代、氧化、水解，最后与2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺经酰胺化反应可得到氯虫苯甲酰胺，产品质量分数大于96%，总收率为42.57%。整个工艺操作简单，无繁琐步骤，环境友好，废水量少，设备要求低，收率高且稳定。