黄葵胶囊联合ACEI/ARB治疗2型糖尿病肾病Ⅲ期蛋白尿系统评价

姚志　郑启艳　张冬梅　孙鲁英　张笑笑　赵庆　陈美玲

摘要：目的  系統评价黄葵胶囊联合血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）治疗2型糖尿病肾病Ⅲ期蛋白尿疗效和安全性。方法  检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（维普网）、PubMed、Cochrane Library、Medline、EMbase建库至2018年1月收录的黄葵胶囊联合ACEI/ARB治疗2型糖尿病肾病Ⅲ期的随机对照试验文献。根据Cochrane Reviewer's Handbook 5.1.0评价工具对纳入文献进行方法学质量评价，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果  纳入文献12篇，涉及884例受试者。Meta分析结果显示：黄葵胶囊联合ACEI/ARB治疗2型糖尿病肾病Ⅲ期尿蛋白，在降低患者尿白蛋白排泄率[SMD=-1.13，95%CI（-1.36，-0.89），Z=9.39，P<0.000 01]、24 h尿蛋白定量[SMD=-0.84，95%CI（-1.18，-0.50），Z=4.85，P<0.000 01）]方面明显优于单纯使用ACEI/ARB，差异有统计学意义。安全性方面[WMD=0.49，95%CI（0.20，1.20），Z=1.56，P>0.000 01）]二者差异无统计学意义。结论  黄葵胶囊联合ACEI/ARB治疗2型糖尿病肾病Ⅲ期蛋白尿疗效确切，黄葵胶囊在使用剂量范围内是安全的、有效的辅助药物。但纳入研究质量普遍不高，需更多大样本、多中心、高质量临床随机对照试验进一步验证。

关键词：黄葵胶囊;血管紧张素转化酶抑制剂;血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂;2型糖尿病肾病Ⅲ期;蛋白尿;Meta分析

中图分类号：R2-05;R59.872    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）09-0099-05

Meta-analysis of Huangkui Capsules Combined with ACEI/ARB in Treatment of Type 2 Diabetic Nephropathy Stage ⅢProteinuria

YAO Zhi， ZHENG Qiyan， ZHANG Dongmei， SUN Luying， ZHANG Xiaoxiao， ZHAO Qing， CHEN Meiling

First Clinical Medical College， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China

Abstract：ObjectiveTo investigate the efficacy and safety ofHuangkuiCapsules combined with angiotensin converting enzyme inhibitor （ACEI） or angiotensin II receptor blocker （ARB） in the treatment of type 2 diabetic nephropathy stage Ⅲ proteinuria.MethodsRandomized controlled trial literature aboutHuangkuiCapsules combined with ACEI/ARB in the treatment of type 2 diabetic nephropathy stage Ⅲ proteinuria was retrieved from CNKI， Wanfang database， CBM， VIP， PubMed， Cochrane Library， Medline， and EMbase from the building to January 2018. The methodological quality of the included literature was evaluated according to the Cochrane Reviewer's Handbook 5.1.0 evaluation tool， and Meta-analysis was performed using RevMan5.3 software.ResultsTotally 12 randomized controlled trials were included， involving 884 subjects. The results of Meta-analysis showed thatHuangkuiCapsules combined with ACEI/ARB in the treatment of type 2 diabetic nephropathy stage Ⅲ proteinuria could better decrease UAER [SMD=-1.13， 95%CI （-1.36， -0.89），Z=9.39，P<0.000 01]， and 24 h urinary protein quantification [SMD=-0.84， 95%CI （-1.18， -0.50]Z=4.85，P<0.000 01] than solely use of ACEI/ARB， with statistical significance. There was no statistical significance in safety [WMD=0.49， 95%CI （0.20， 1.20），Z=1.56，P> 0.000 01] of both groups.ConclusionHuangkuiCapsules combined with ACEI/ARB has confirmed efficacy for type 2 diabetic nephropathy stage Ⅲ proteinuria.HuangkuiCapsules is a safe and effective auxiliary drug in the dosage range.However， the quality of the included studies is generally not high， and more large-sample， multi-center， high-quality clinical randomized controlled trials are needed for further validation.

    Keywords： HuangkuiCapsules; angiotensin converting enzyme inhibitor; angiotensin Ⅱ receptor blocker; type 2 diabetic nephropathy stage Ⅲ; proteinuria; Meta-analysis

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常见微血管并发症之一，也是导致终末肾病的主要原因^[1]。DN具有慢性过程，起病隐匿，早期临床表现不明显的特点，近年发病率呈上升趋势^[2]。2型糖尿病肾病Ⅲ期为微量蛋白尿期，其病情发展到后期，尿蛋白大量排泄则肾功能损害加速^[3]，往往缺乏有效的方法阻止其恶化，临床治疗非常棘手。及时有效地减少尿蛋白排泄，进而使尿微量白蛋白维持在正常范围，是延缓或逆转早期DN进展、保护肾脏、减少终末期肾脏病的关键^[4]。

目前临床上常给予西医对症治疗，如降低血脂、控制血糖与血压及应用肾素-血管紧张素系统阻断剂等方式，但效果不理想^[5]。中医在治疗DN蛋白尿方面效果确切^[6-7]。中医认为本病属本虚标实之证，阴虚为本，燥热为标，病程日久，则可发生阴损及阳，阴阳俱虚，或病久入络，血脉瘀滞^[8]。DN的形成多有湿、热、痰、瘀等诸邪的积聚，最终导致五脏虚损，肾元虚衰^[9]。

黄葵胶囊具有清热利湿、活血化瘀的功效，可明显调节免疫、降低尿蛋白，对肾小球和肾小管有保护作用，延缓DN发展^[7]。本研究采用Meta分析及方法学质量评价，对黄葵胶囊联合血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）治疗2型糖尿病肾病Ⅲ期尿蛋白的疗效及安全性进行系统评价，以期为临床应用提供循证支持。

1  资料与方法

1.1  数据来源

检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（维普网）、PubMed、Cochrane Library、Medline、EMbase，各数据库检索时间范围均为建库至2018年1月。中文检索词包括：“黄葵胶囊”“血管紧张素转化酶抑制剂”“血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂”“糖尿病肾病”“尿蛋白”“临床研究”“随机对照试验”。英文检索词包括：“Sunflower capsule”“Angiotensin converting enzyme inhibitor”“Angiotensin Ⅱ receptor blocker”“diabetic nephropathy”“Urine protein”“clinical research”“randomized controlled trial”。

1.2  納入与排除标准

纳入标准：①研究类型为随机对照试验（RCT）。②研究对象符合1999年WHO制定的2型糖尿病诊断标准;符合Mogensen的DN Ⅲ期诊断标准^[10]：尿白蛋白排泄率（UAER）为20～200 μg/min或30～300 mg/24 h，年龄>18岁，性别不限。③干预措施：试验组给予黄葵胶囊联合ACEI或ARB;对照组予西医基础治疗。④结局指标包含UAER或24 h尿蛋白定量。⑤肾功能水平在代偿期内（血肌酐和尿素氮在正常范围内）。⑥签署知情同意书者和依从性良好者。

排除标准：①DN分期不明者。②2型糖尿病肾病诊断不清楚者和数据重复者。③动物实验、药理作用研究等基础研究和个案报道。④试验组联合其他中医疗法（如中药汤剂、中药灌肠、针灸等）。

1.3  资料提取

将各数据库检索到的文献导入NoteExpress3.0软件，通过该软件查重。根据研究内容编制资料提取表，由2名研究者独立提取资料，交叉核对，意见有分歧时，第3人参与共同讨论解决。资料提取内容：文献的基本特征，包括文题、作者、发表年份、出处、随机方式等;观察对象的基本特征、治疗干预措施及疗程、结局指标、不良反应。

1.4  偏倚风险评价

按照Cochrane系统评价手册5.1.0评价标准条目和工具对纳入文献的偏倚风险进行评估。由2名评价员独立地对以下各条目作“high”“low”“unclear”的评价：①随机序列的产生;②分配隐藏;③对研究者和受试者盲法实施;④对结局指标评价盲法实施;⑤结果数据完整性;⑥选择性报告研究结果;⑦其他偏移来源。

1.5  数据分析

采用RevMan5.3软件对数据进行合并分析。计数资料采用比值比（OR）作为疗效分析统计量，各效应量分别给出95%置信区间（CI）估计。计量资料采用标准化均数差（SMD）及95%CI分析。当各研究间有统计学同质性时（P>0.1，I²<50%），采用固定效应模型进行合并分析;当各研究间有统计学异质性时（P≤0.1，I²>50%），应对可能导致异质性的因素进行亚组分析消除异质性，若异质性仍存在，但临床上提示同质性，则采用随机效应模型分析。

2  结果

初检得到文献252篇，剔除重复文献103篇。阅读标题和摘要剔除与本研究无关文献122篇，阅读全文剔除文献15篇，最终纳入文献12篇，均为中文文献。文献筛选流程见图1。

2.1  纳入文献基本特征

共纳入文献12篇，共有884例2型糖尿病肾病Ⅲ期患者，其中治疗组450例，对照组434例，最小样本量18，最大样本量100，疗程为4～16周，文献发表时间为2010-2017年。见表1。

2.2  纳入文献偏倚风险

纳入的12篇RCT均采用随机化原则，其中2篇文献^[12，18]采用随机数字表，其余文献仅提及“随机”，但未说明方法。1篇文献^[21]采用分配隐藏。1篇文献^[15]采用单盲，其他文献未提及采用盲法，2篇文献^[13-14]基线资料和结局数据不够详细，1篇文献^[18]纳入最低年龄48岁患者而存在选择偏倚，见图2。

2.3  Meta分析结果

2.3.1  尿白蛋白排泄率

10篇文献^[5-21]报告了UAER情况，包括治疗组392例、对照组384例。纳入研究具有异质性（I²=55%，P<0.000 01），采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果表明，治疗组在降低UAER方面明显优于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.13，95%CI（-1.36，-0.89），Z=9.39，P<0.000 01]，见图3。

2.3.2  24小时尿蛋白定量

7篇文献^{[11，13，16-19，21]}报告了24 h尿蛋白定量情况，包括治疗组291例、对照组282例。总体纳入各项研究间具有明显异质性（I²=72%，P<0.000 01），采用随机效应模型对效应量进行合并分析，Meta分析结果表明，治疗组在降低24 h尿蛋白定量方面疗效明显优于对照组，差异有统计学意义[SMD=-0.84，95%CI（-1.18，-0.50），Z=4.85，P<0.000 01]，见图4。

2.3.3  不良反应

5篇文献^{[12，16，18-19，22]}报告了不良反应发生情况，其中对照组13例：1例腹胀、恶心、呕吐胃肠不适，3例低血糖，2例肝功能异常，咳嗽3例，低血压1例，头晕1例，口干1例，头痛1例。治疗组6例：1例腹胀、恶心、呕吐胃肠不适，2例头痛，3例口干。Meta分析结果表明，2组不良反应差异无统计学意义[WMD=0.49，95%CI（0.20，1.20），Z=1.56（P>0.000 01）]，见图5。

2.4  发表偏倚

本研究用漏斗图检测发表偏倚，以结局指标UAER进行漏斗图分析，共10个研究，结果显示漏斗图不对称，提示可能存在发表性偏倚，见图6。

3  讨论

本研究结果显示，对于2型糖尿病肾病Ⅲ期患者，与ACEI/ARB类降压药联合常规治疗相比，黄葵胶囊联合ACEI/ARB类降压药在降低患者UAER、24 h尿蛋白方面具有明显的优势。

DN属中医学“消渴”“尿浊”“水肿”等范畴^[23]。近年来被规范化命名为“消渴肾病”。消渴肾病是消渴病的并发症之一^[24]。其病因主要有六淫邪毒、先天不足、饮食失宜、情志失调、劳欲过度，总体病机为本虚标实，虚实夹杂。湿热内蕴、瘀血阻滞在DN的发生发展过程中起着十分重要的作用^[25]。《圣济总录》云：“消渴病久肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，小便至甜，有膏。”描述了消渴日久及肾可使尿液混浊。《证治要诀》载“三消久而小便不臭，反作甜气，在溺中滚涌，更有浮在溺面如猪脂，此精不禁”，这与随着DN进展会逐渐出現蛋白尿的临床表现相符^[26]。可见DN当属中医“肾消”范畴，而DN之蛋白尿则属于“尿浊”^[27]。中医理论认为热为阳邪，易伤阴津，而湿邪重浊黏腻，易于化热，且病难速去，故湿热往往贯穿DN的发展全过程，这也是DN患者在临床上蛋白尿持续存在且难以消除的原因^[28]。黄葵胶囊主要成分源于黄蜀葵花，黄蜀葵花为锦葵科秋葵属植物黄蜀葵的干燥花冠，具有清利湿热、解毒消肿、去浊化清作用。正所谓“祛邪可以匡正”，故清利湿热在消渴肾病蛋白尿的治疗中不可小觑^[29]。研究表明，黄葵胶囊可有效改善患者肾血流，肾血流的改善有利于减少尿蛋白的产生及改善肾功能^[30]。结合现代药理学研究，黄蜀葵花主要成分为5种黄酮类化合物单体，黄蜀葵花及其提取物具有抗炎、抑菌、抗血小板凝集、抗氧化和消除氧自由基、抗肾小球免疫炎症反应、清除循环系统免疫复合物、利尿和降低蛋白尿、保护肾小球和肾小管等功能^[31]。结合本研究结果，对于2型糖尿病肾病Ⅲ期患者在应用ACEI或ARB治疗蛋白尿的基础上及早联合黄葵胶囊可增强降低尿蛋白的作用，从而延缓DN的进展，充分凸显了黄葵胶囊在治疗2型糖尿病肾病Ⅲ期尿蛋白的优势。

本研究存在以下局限性：①纳入的文献质量不高，纳入12篇文献对研究设计方案、随机方法、随机方案的隐藏等缺少详细的描述;②主要指标存在异质性可能与各研究间药物剂量及疗程差异有关，且降压、降糖等常规治疗在各研究间存在差异;③纳入文献中对不良反应的记录少，且记录欠详细。

综上，黄葵胶囊联合ACEI/ARB治疗2型糖尿病肾病Ⅲ期患者在降低UAER、24 h尿蛋白定量方面疗效显著。但由于纳入研究质量普遍不高，需更多大样本、多中心、高质量临床随机对照试验进一步验证。

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