血清促甲状腺激素水平与分化型甲状腺癌的相关性研究

陈伟 李晓艳 董频 谢晋 陈立晓 沈娟 张如霖 张莉娜

(1. 上海市儿童医院 上海交通大学附属儿童医院耳鼻咽喉头颈外科 上海 200062；2.上海交通大学附属第一人民医院耳鼻咽喉头颈外科 上海 201620；3.上海交通大学附属第一人民医院病理科 上海 201620；4.上海交通大学附属第一人民医院检验科 上海 201620；5.上海交通大学医学院医学统计学教研室 上海 200025)

甲状腺癌是临床上最常见的内分泌恶性肿瘤之一，近年来其发病率以每年5.3%逐年递增。甲状腺癌的病因尚未完全确定，但是认为可能与基因突变、内分泌激素、遗传因素、放射性射线等有关[1]，其中分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)是最为常见的病理类型,包括乳头状癌和滤泡状癌，约占DTC的90%以上[2]。血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)是刺激甲状腺生长的重要因素。2006年Boelaert等[3]首次报道了血清TSH水平与甲状腺癌的发生有关，发现甲状腺癌患者血清TSH水平较甲状腺良性结节(benign thyroid nodule, BTN)患者的TSH水平高，随后TSH成为学者陆续研究的热点，但其与甲状腺结节的良、恶性间的关系目前尚无定论。本研究拟探讨血清TSH水平与DTC之间的关系，以期为临床早期诊断提供依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

病例纳入标准：①血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)和血清游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)均在正常范围；②每个病例均有完整的资料；③首次行甲状腺手术。满足上述全部条件者纳入研究。

病例排除标准：①术后病理为髓样癌、低分化癌、鳞状细胞癌；②既往有甲状腺疾病史(如甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退病史、亚急性甲状腺炎或桥本甲状腺炎病史)、甲状腺手术史或术前6个月内口服甲状腺激素或抗甲状腺药物史；③有其他颈部肿瘤手术或放射治疗史。满足上述任何一条者不纳入研究。

1.2 一般资料 选择2011年6月～2016年5月上海交通大学附属第一人民医院耳鼻咽喉头颈外科收治并行甲状腺手术的患者1 434例，其中男性426例、女性1 008例；年龄10～89岁；DTC 519例(乳头状癌512例、滤泡状癌7例)；淋巴结转移181例、淋巴结无转移112例(其中133例未行淋巴结清扫)；单纯结节性甲状腺肿877例、单纯甲状腺腺瘤26例、结节性甲状腺肿伴腺瘤12瘤。年龄<20岁20例，20～29岁92例，30～39岁158例，40～49岁286例，50～59岁484例，60～69岁308例，≥70岁86例。在分化型甲状腺癌中，肿瘤直径>10 mm 317例，≤10 mm 202例。

1.3 调查资料 调查内容：①患者的一般情况，如性别、年龄、家族遗传史、头颈部照射史。②术前实验室检查，包括三碘甲状腺原氨酸(TT3)、甲状腺素(TT4)、FT3、FT4及TSH。以上指标均为本院核医学科的检测结果。TSH的正常值范围为0.25～4 μIU/mL。③术后组织病理报告，包括病理分型、肿瘤直径、有无淋巴结转移。

2 结果

2.1 DTC和BTN患者基本资料 男性426例，其中DTC 152例、BTN 274例；女性1 008例，其中DTC 367例、BTN 641例，男性DTC所占比例(35.68%)与女性患者(36.41%)相比，差异无统计学意义(χ2=0.068 7，P>0.05)。DTC组患者的平均年龄为(46.925±13.980)岁，BTN组患者的平均年龄为(53.936±11.956)岁，DTC患者的平均年龄小于BTN患者，差异有统计学意义(t=-9.6，P<0.05)。

2.2 不同年龄段的甲状腺癌检出率 不同年龄段的甲状腺癌检出率比较，差异有统计学意义(χ2=106.87，P<0.05)。其中，30～39岁组的甲状腺癌检出率高于40～49岁组(χ2=10.80，P<0.05)；40～49岁组的甲状腺癌检出率高于50～59岁组(χ2=16.06，P<0.05)；<20岁、20～29岁与30～39岁3组之间甲状腺癌检出率差异无统计学意义(χ2=0.85，P=0.65)；50～59岁、60～69岁与≥70岁3组之间甲状腺癌检出率差异无统计学意义(χ2=0.65，P=0.72；表1、图1)。

2.3 血清TSH水平与甲状腺癌发生的关系 DTC患者术前血清TSH的平均水平为(2.488 5±1.577 2)μIU/mL，与BTN患者的(2.458 6±2.694 7)μIU/mL相比，差异无统计学意义(t=0.27，P=0.79；表2)。将不同TSH表达水平的患者按照TSH正常参考值的下限(0.25 μIU/mL)和上限(4 μIU/mL)分为2组。再按照大致相同的患者数将TSH在正常范围内的患者分成3组，共得到5组：<0.25 μIU/mL组29例，0.25～1.49 μIU/mL组411例，1.50～2.48 μIU/mL组410例，2.39～4.00 μIU/mL组411例，>4 μIU/mL组173例。采用Cochran-Armitage 趋势检验，得出结论：随着TSH表达水平的升高，甲状腺癌所占比例也升高，差异有统计学意义，包括TSH在参考值范围之内，也呈现此现象(Z=-1.98，P<0.05；表2、图2)。

表1 不同年龄段甲状腺癌检出率的比较(n)

图1. 不同年龄段甲状腺癌检出率

2.4 血清TSH水平与DTC有无淋巴结转移的关系 研究对象1 434例、BTN 915例、DTC 519例，其中淋巴结转移181例、淋巴结无转移112例(其中226例淋巴结有无转移不确定，给予排除)。统计分析颈淋巴结转移阳性组、阴性组和BTN组术前TSH水平，结果发现三者之间差异无统计学意义(P>0.05)。3组之间两两比较，差异亦无统计学意义(P值均>0.05；表3)。

表2 不同TSH水平组DTC与BTN患者所占比例[n(%)]

图2. 甲状腺癌在不同TSH水平值所占比例

2.5 血清TSH水平与DTC肿瘤直径的关系 在519例DTC中，肿瘤直径>10 mm者317例，≤10 mm者202例。统计分析术前TSH水平，结果发现肿瘤直径≤10 mm、>10 mm和BTN组三者之间，术前TSH水平差异无统计学意义(P>0.05)。3组之间两两比较，差异亦无统计学意义(P>0.05；表4)。

2.7 DTC发生危险因素的多因素Logistic回归分析 以性别、年龄、TSH水平作为自变量，以是否发生DTC作为因变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，DTC的发生与年龄(OR=0.673，P<0.05)呈负相关,而与性别(OR=1.051，P=0.699 2)、TSH水平(OR=1.115，P=0.056 4)无相关性(P值均>0.05；表5)。

表3 3组间的血清TSH水平比较

表4 3组间的情况和比较

表5 多因素Logistic回归分析

3 讨论

DTC是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，近年来发病率逐年升高，受到临床医师的广泛关注。目前确诊主要依靠术后病理或者B超引导下细针穿刺活检。TSH是甲状腺细胞最重要的作用激素，由垂体前叶分泌，能够促进甲状腺激素的合成与分泌。长期TSH分泌过多，可能促使甲状腺组织细胞癌变率升高[3]。Rinaldi等[4]研究发现，甲状腺乳头状癌患者的TSH表达量显著增加。多项关于TSH的研究也表明，TSH参与细胞的生长与发育，并具有抑制肿瘤坏死因子分泌的作用，同时可增强甲状腺滤泡上皮细胞的活性[5-6]。在甲状腺癌组织中，部分滤泡细胞仍然保留着正常的受体，因此过量分泌的TSH有可能刺激癌组织的活化、增殖和转移[7]。对DTC患者术后行TSH抑制治疗，结果发现可明显提高术后无复发率和无转移率[8-9]。TSH水平高低与DTC的发生有关[10-11]，且甲状腺癌TSH平均水平高于BTN[12]。Fiore等[13]研究表明，DTC的TSH水平明显高于BTN，血清TSH每增加1 μIU/mL,DTC的发病率增加11%。甲状腺癌的发生与血清TSH水平相关，当血清TSH水平大于正常值时，甲状腺癌的发生率明显增加；即使在正常范围内，其发生率也随着TSH水平的升高而升高[14]。Fighera等[15]对662例甲状腺结节患者统计分析，发现当TSH水平>1.64 mU/L时，甲状腺癌的患病率明显增加，且甲状腺癌的发病率随着TSH水平的增加而增加，即使TSH水平在参考值范围内。Mcleod等[16]对超过42 000例的甲状腺结节患者进行研究发现，其中5 786例是甲状腺癌，发现TSH水平与甲状腺癌的发病率具有相关性。但也有学者认为两者之间并无必然联系[17-19]。例如Negro等[20]对近3 000甲状腺结节患者进行meta分析，发现甲状腺癌的发病率与TSH水平无关。本研究对术前血清TSH水平进行分段，分析其与分化型甲状腺癌的关系，结果显示甲状腺结节患者随着血清TSH水平的增高，患甲状腺癌的可能性也逐渐增加，即使TSH水平在参考值范围内也呈现出这种变化，与上述相关文献报道一致，表明TSH与DTC的发生相关[15]。但是DTC患者术前血清TSH平均水平与BTN患者差异无统计学意义，且Logistic回归分析显示，DTC的发生与TSH水平无相关性。综上所述，TSH 水平虽然不能作为判断甲状腺癌的依据，但能为临床提供一定的参考。

国外研究[21]结果提示，TSH水平在伴有淋巴结转移的DTC患者与无淋巴结转移的DTC患者之间差异无统计学意义，但魏巍等[11]研究结果显示，在DTC患者中，TSH在颈淋巴结转移组患者体内平均水平明显高于无转移组，认为高水平TSH可能与DTC发生颈淋巴结转移相关。本研究分析TSH水平与癌灶大小、淋巴结有无转移之间的关系，结果显示微小癌组与非微小癌组TSH水平差异无统计学意义；淋巴结转移阳性组与阴性组之间TSH水平差异亦无统计学意义。推测TSH水平可能与癌灶大小、淋巴结有无转移并无相关性，即与DTC的发展无明显相关性。

TSH水平与甲状腺良、恶性肿瘤患者性别和年龄的关系，目前文献报道无一致结论。Polyzos等[22]认为，性别不能作为判断甲状腺良、恶性肿瘤的依据；而Hegedüs 等[23]认为，性别与甲状腺癌的发生有关。Kumar等[24]对1 005例甲状腺肿物患者行细针穿刺活检，发现男性患者甲状腺癌发病率明显高于女性。国内研究[25-26]显示，甲状腺恶性结节检出率和年龄、性别具有相关性，其中高龄、男性属于甲状腺癌的危险因素。然而有文献[27]报道显示，男性甲状腺癌患者比例较女性低，提示雌激素水平与其发病可能相关。虽然本研究中分化型甲状腺癌和结节性甲状腺癌在性别构成上无明显统计学意义，且Logistic回归分析显示，DTC的发生与性别无相关性，但两者女性的发病人数都远远高于男性人数(1∶2.4)，提示雌激素有可能参与甲状腺肿瘤的发生。Fighera等[15]发现，甲状腺癌患者的平均年龄(45.8岁)小于良性结节(50岁)患者。有学者[9]认为，甲状腺癌的危险因素包括<20岁和>70岁、男性、结节直径>4 cm等。但Raparia等[28]研究结果显示，年龄与甲状腺肿瘤的良、恶性无关。本研究中，我们分别对DTC和BTN患者的一般资料对比分析可得，DTC患者的平均年龄小于BTN患者，差异有统计学意义。将年龄分段研究分析，发现不同年龄段的甲状腺癌检出率差异有统计学意义，随着年龄的上升，甲状腺癌发生率呈降低趋势；Logistic回归分析显示，低龄是甲状腺癌发生的独立危险因素。多方面报道无一致结论，为何会出现这种现象，尚需要进一步研究阐明。

综合本次研究可发现，低龄、女性、高水平TSH可在一定程度预测甲状腺结节的良、恶性。但是本研究为回顾性研究，有样本选择偏倚可能，TSH与DTC之间的关系仍需要多中心、前瞻性研究进一步探究证实。