喹啉/喹诺酮-三氮唑杂合体的抗菌活性

李林虎， 孙敬权，冯连顺 编写 刘明亮， 郭慧元 审校

( 1 利民化工股份有限公司，新沂 221400；2 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，北京 100050)

1 前言

大多数细菌对人体无害甚至有益，但少数细菌如金黄色葡萄球菌/金葡球菌和肺炎链球菌等革兰阳性菌及大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性菌可引起严重疾病甚至死亡。1940年Florey和Chain继Fleming之后提炼青霉素结晶作为抗菌药物，由此拉开了抗生素“黄金年代”的序幕。目前所用的抗生素主体结构几乎均发现于上世纪40～60年代，大量抗生素的相继问世为人类的生命健康做出了巨大贡献。然而，由于长期不恰当使用甚至滥用抗生素，细菌已对几乎所有的抗生素产生了耐药性，使得抗生素的疗效日益下降。为应对日益严峻且更加难治的耐药性问题，研发对药敏型和耐药型致病菌均有效的新型抗生素显得尤为重要。

喹啉和喹诺酮广泛存在于药物分子中，尤其是喹诺酮类化合物经过50余年的发展已成为继头孢菌素之后的第二大类抗感染化疗药物，广泛用于各种院内和社区细菌感染的治疗。不幸的是，耐喹诺酮致病菌不断涌现且在世界范围内广泛传播，使得这类药物的疗效呈逐年下降之势。三氮唑包括1,2,3-三氮唑和1,2,4-三氮唑由于制备简单、可与靶点形成多种非共价键作用且具有包括抗菌在内的多种生物活性，引起了药物化学家的极大关注。将具有抗菌活性的喹啉/喹诺酮与三氮唑药效团通过合理搭配嵌入到一个分子中所得的杂合体可能具有双重或多重作用机制，是获得对耐药菌有优秀活性的有效途径。

近年来，药物化学家有针对性的设计、合成和评价了多个系列喹啉/喹诺酮-三氮唑杂合体的抗菌活性，并发现了若干有潜力的苗头化合物。本文将重点总结近年来喹啉/喹诺酮-三氮唑杂合体包括喹啉-1,2,3-三氮唑、喹诺酮-1,2,3-三氮唑、喹啉-1,2,4-三氮唑和喹诺酮-1,2,4-三氮唑在抗菌领域的研究进展，并探讨此类杂合体的构-效关系(SAR)，以期为进一步研究提供理论支持。

2 喹啉-三氮唑杂合体

喹啉类化合物除广泛用于疟疾的治疗外，对各种致病菌也具有潜在的活性。1,2,3-三氮唑-喹啉杂合体1 (半数抑制浓度/IC50: 105.96～1,707.62 μg/mL)（图1）对肺炎链球菌、粪肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和沙门氏菌的活性较弱，远逊于对照药环丙沙星(IC50: 0.012～0.313 μg/mL)和母药8-羟基喹啉(IC50: 15.65～87.56 μg/mL)。SAR研究结果显示，芳环上(R位)含有羧基(1e, IC50: 105.96～575.66 μg/mL)、甲基(1f, IC50: 112.65～268.48 μg/mL)和甲氧基(1g, IC50: 164.45～375.66 μg/mL)的杂合体活性高于含有吸电子氟、氯和硝基衍生物。醚键连接的1,2,3-三氮唑-8-三氟甲基喹啉杂合体2和3 (浓度为1 μg/mL时的抑菌圈为2～16 mm)对大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌和铜绿假单胞菌仅显示出弱到中等强度的活性，弱于对照药环丙沙星(浓度为1 μg/mL时的抑菌圈为24～28 mm)。以上结果表明，醚键并非1,2,3-三氮唑和喹啉之间的理想连接子。

对C-3位次甲基连接的1,2,3-三氮唑-喹啉杂合体4的体外抗菌(大肠埃希菌和枯草芽胞杆菌)和抗真菌(白色念珠菌和黑曲霉)体外活性评价结果表明，这类杂合体具有潜在的抗菌和抗真菌活性，最小抑制浓度(MIC)为10～25 μg/mL。与无取代的杂合体4a (抗大肠埃希菌和枯草芽胞杆菌的MIC为15 μg/mL)相比，向喹啉的C-6位(4b, MIC: 25和15 μg/mL)或C-8位(4d,MIC: 20 μg/mL)引入甲基并不能改善抗菌活性，但向 C-7位(4c, MIC: 10和15 μg/mL)引入甲基可提高抗枯草芽胞杆菌活性。喹啉母核含有甲氧基的杂合体4e,f (MIC: 10 μg/mL)的抗大肠埃希菌和枯草芽胞杆菌活性最高，仅略弱于对照药链霉素(5 μg/mL)。进一步研究显示，向1,2,3-三氮唑与苯环之间引入醚键并不能明显提高抗菌活性，如杂合体5(浓度为10mg/mL时的抑菌圈为7～25 mm)对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、普通变形杆菌、伤寒沙门杆菌、铜绿假单胞菌和尿路感染致病菌的活性较弱。

Thomas等评价了一系列1,2,3-三氮唑-喹啉杂合体6的抗革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌活性，发现此类杂合体的MIC为6.25～50 μg/mL。其中，杂合体6a～k对所测所有细菌(金葡球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和酿脓链球菌)和真菌(黄曲菌、熏烟色曲菌、马尔尼菲青霉、须毛癣菌和白色念珠菌)的MIC均为6.25 μg/mL，抗菌和抗真菌活性分别与环丙沙星(MIC: 6.25 μg/mL)和环吡司胺(MIC:3.125～6.25 μg/mL)相当。SAR显示，1,2,3-三氮唑结构单元上的环丙基、取代哌嗪基、甲氧基和氟可显著的改善抗菌和抗真菌活性。向1,2,3-三氮唑片段引入腙并不能明显提高这类杂合体的抗菌和抗真菌活性，如杂合体7 (MIC: 6.25～25 μg/mL)的抗菌和抗真菌活性与化合物6相当。喹啉-1,2,3-三氮唑-氧杂蒽杂合体8(MIC: 16～128 μg/mL)对金葡球菌、酿脓链球菌和蜡样芽孢杆菌具有中等强度的活性，但弱于环丙沙星(MIC: 6.25 μg/mL)。

1,2,4-三氮唑-喹啉杂合体9（图2）对革兰阳性菌(金葡球菌)、革兰阴性菌(大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌)和真菌(黄曲菌、熏烟色曲菌、马尔尼菲青霉和须毛癣菌)显示出潜在的活性，其中的12个杂合体(MIC: 6.25 μg/mL)的抗菌活性与环丙沙星(MIC: 6.25 μg/mL)相当，抗真菌活性与吡司胺(MIC:3.125～6.25 μg/mL)相当。

喹啉-1,2,4-三氮唑-苯并噻唑杂合体10 (MIC:25～＞500 μg/mL)对金葡球菌、蜡样芽孢杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌显示出弱到中等强度的活性，活性弱于对照药氨比西林和庆大霉素(MIC: 6.25～25 μg/mL)。与无取代的杂合体10a相比，向苯并噻唑片段引入卤素如氟、氯和溴可提高抗菌活性。喹啉-1,2,4-三氮唑-1,3,4-噻二唑杂合体11(浓度为50μg/mL时的抑菌圈为9.33～12.33 mm)对金葡球菌、蜡样芽孢杆菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌的活性弱于万古霉素(浓度为50μg/mL时的抑菌圈为20.33～22.33 mm)和阿米卡星(浓度为50μg/mL时的抑菌圈为21.67～36.00 mm)。喹啉-1,2,4-三氮唑杂合体如12和13也显示出弱到中等强度的活性，但远弱于对照药。

图1 1,2,3-三氮唑-喹啉杂合体1～8的化学结构

图2 1,2,4-三氮唑-喹啉杂合体9～14的化学结构

多个生物过程均需金属离子参与，且某些金属螯合物如二茂铁喹和顺铂等已用于临床或处于临床试验阶段，显然金属螯合物值得进一步研究。与配体(浓度为100μg/mL时的抑菌圈为8～21 mm)相比，1,2,4-三氮唑-喹啉金属螯合物14(浓度为100μg/mL时的抑菌圈为14～29 mm)显示出更高的抗革兰阳性菌(蜡样芽孢杆菌和表皮葡萄球菌/表葡球菌)、阴性菌(大肠埃希菌和铜绿假单胞菌)和真菌(黑曲霉和烟曲霉)活性。SAR显示，金属离子与抗微生物活性息息相关。其中，1,2,4-三氮唑-喹啉-Cu2+螯合物14a(浓度为100μg/mL时的抑菌圈为22～28 mm)的抗菌活性可与环丙沙星(浓度为100μg/mL时的抑菌圈为23～29 mm)相媲美。不仅如此，螯合物14a(浓度为100μg/mL时的抑菌圈为28和25 mm)的抗黑曲霉和烟曲霉活性与氟康唑(浓度为100μg/mL时的抑菌圈为29和26 mm)相当。优秀的抗菌和抗真菌活性使得该化合物极具进一步研究前景。

3 喹诺酮-三氮唑杂合体

喹诺酮可作用于DNA促旋酶和拓扑异构酶IV，而第四代喹诺酮如莫西沙星可同时作用于二者，故耐药性产生的几率较低。更为重要的是，某些喹诺酮杂合体如MCB3837, MCB3681, Ro-23-9424和CBR-2092正处于治疗细菌感染的临床评价中，结果值得期待。因此，喹诺酮杂合体值得进一步研究。

1,2,3-三氮唑-萘啶酮杂合体15(MIC: 0.031～＞32 μg/mL)和16(MIC: 1～＞32 μg/mL)对革兰阳性菌(金葡球菌、肺炎链球菌、表葡球菌、粪肠球菌、耐多药金葡球菌和肺炎链球菌临床分离株)和阴性菌(大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和耐多药铜绿假单胞菌临床分离株)具有潜在的活性，且杂合体15优于16（图3）。在1,2,3-三氮唑片段含有苯环的杂合体15a (对金葡球菌、肺炎链球菌、表葡球菌和粪肠球菌的MIC为0.5～1 μg/mL，对耐多药金葡球菌临床分离株的MIC为0.5 μg/mL)对革兰阳性菌具有良好的活性，其抗金葡球菌、肺炎链球菌、表葡球菌和粪肠球菌活性与环丙沙星(对金葡球菌、肺炎链球菌、表葡球菌和粪肠球菌的MIC为0.125～1 μg/mL，对耐多药金葡球菌临床分离株的MIC为＞32 μg/mL)相当，但抗耐多药金葡球菌临床分离株活性是环丙沙星的＞64倍。然而，杂合体15a (MIC: ≥32 μg/mL)未显示出明显的抗革兰阴性菌活性。向1,2,3-三氮唑片段引入羟肟或烷氧肟所得的杂合体15i～m对革兰阳性菌如金葡球菌和表葡球菌也具有良好的活性，其中杂合体15j (MIC: 0.25和0.5 μg/mL)的抗革兰阳性菌活性与环丙沙星相当。杂合体15f (MIC: 0.125, 0.031, 0.25和16 μg/mL)的抗金葡球菌、表葡球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌活性最高，对金葡球菌和大肠埃希菌的活性与环丙沙星相当，对表葡球菌的活性则是环丙沙星的＞16倍。进一步研究显示，向1,2,3-三氮唑结构单元引入嘧啶并不能提高这类化合物的抗菌活性。

1,2,3-三氮唑-氟喹诺酮杂合体17 (MIC: 0.125～32 μg/mL)对革兰阳性菌(甲氧西林敏感性金葡球菌/MSSA, 耐甲氧西林金葡球菌/MRSA和耐万古霉素屎肠球菌/VREF)和阴性菌(肺炎克雷伯菌临床分离株、鲍氏不动杆菌和卡他莫拉菌)具有广谱抗菌活性。SAR显示，R位为苯胺的杂合体17m～q在保持优秀抗革兰阴性菌的基础上对革兰阳性菌也具有良好的活性。总体而言，N-烷胺基和N-环胺基杂合体的活性弱于对照药利奈唑胺和环丙沙星。活性最高的杂合体17o (MIC: 0.125～1 μg/mL)与环丙沙星(MIC:0.125～0.5 μg/mL)相当，而是利奈唑胺(MIC: 2～＞32 μg/mL)的2～＞64倍。

1,2,3-三氮唑-喹诺酮杂合体18(MIC: 18.75～150 μg/mL)仅显示出弱到中等强度的抗菌活性，提示向喹诺酮的N-1位引入1,2,3-三氮唑片段并不能提高活性。尽管所有杂合体的抗菌活性均弱于环丙沙星(MIC: 0.39～0.78 μg/mL)，但化合物18a,b(MIC:18.75 μg/mL)的抗肺炎克雷伯菌活性与诺氟沙星(MIC: 9.375 μg/mL)相当。三氮唑[4,5-h]喹诺酮19(MIC: 0.05～12.5 μg/mL)对金葡球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌显示出潜在的活性，但均不高于环丙沙星(MIC: 0.0063～0.1 μg/mL)和司帕沙星(MIC:0.0125～0.39 μg/mL)。SAR显示，喹诺酮C-8位的取代基与抗菌活性息息相关，且氯有利于抗革兰阳性菌活性，而氯和氟对革兰阴性菌活性不利。吖啶酮-1,2,3-三氮唑杂合体20 (抑菌圈: 9.5～22.5 mm)的抗大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、普通变形杆菌、金葡球菌和枯草芽胞杆菌活性不亚于利凡诺(抑菌圈:12.0～17.0 mm)，可作为先导物进一步优化。

对环丙沙星-双(1,2,3-三氮唑)杂合体21的抗菌SAR研究结果表明，苯环上取代基自身性质和所处位置与杂合体对所测3株革兰阳性菌(金葡球菌、表葡球菌和临床分离粪肠球菌)和8株革兰阴性菌(大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、嗜水气单胞菌、少动鞘脂单胞菌、类志贺毗邻单胞菌和临床分离铜绿假单胞菌、伤寒沙门氏杆菌及鼠伤寒沙门氏杆菌)活性息息相关。向苯环的对位引入吸电子基如硝基和乙酰基对活性有利，而供电子基对活性不利。与母药环丙沙星(MIC: 9.43～37.72 μmol/L)相比，绝大多数杂合体对多数致病菌的活性有所增强。其中，代表物21m(MIC: 2.14～17.13 μmol/L)对所测所有菌株的活性是环丙沙星的2.2～8.8倍，可作为先导物进一步研究。

环丙沙星-/诺氟沙星-/吡哌酸-1,2,3-三氮唑杂合体22 (MIC: 0.12～＞1,024 μg/mL)具有潜在的抗菌活性，对所测革兰阳性菌(金葡球菌和酿脓链球菌)的活性(MIC: 0.12～256 μg/mL)高于母药环丙沙星、诺氟沙星和吡哌酸(MIC: 19.5～1,250 μg/mL)。大部分杂合体对大肠埃希菌和伤寒沙门氏杆菌的活性较高，MIC为0.12 μg/mL，但对铜绿假单胞菌则未显示出明显活性(MIC: ≥512 μg/mL)。进一步研究发现，向1,2,3-三氮唑片段引入氨基酸(23,MIC: ≥512 μg/mL)和肽键(24,MIC: ≥512 μg/mL)将导致抗菌活性大幅下降。与氟喹诺酮母药相比，向环丙沙星-/加替沙星-/莫西沙星-1,2,3-三氮唑引入双磷酸并不能改善抗菌活性，但这类杂合体在骨模型中可促进骨骼形成。杂合体25对所测12株革兰阳性菌和阴性菌的活性最高，MIC和最小杀菌浓度(MBC)分别为0.5～4 μg/mL和2～256 μg/mL，与环丙沙星(MIC: 1～32 μg/mL; MBC: 2～256 μg/mL)相当或更优。

图3 1,2,3-三氮唑-喹诺酮杂合体15～26的化学结构

SAR研究结果表明，向氟喹诺酮的C-8位引入甲氧基可提升此类化合物与拓扑异构酶IV的亲和力，进而在保持优秀抗革兰阴性菌的基础上提高抗革兰阳性菌和厌氧菌活性。基于此，Xu等设计合成并评价了一系列包括8-甲氧基环丙沙星-1,2,3-三氮唑26在内的8-甲氧基环丙沙星-腙/唑杂合体的抗菌活性，发现杂合体26的MIC为0.5～＞128 μg/mL，活性弱于环丙沙星(MIC: ≤0.03～＞128 μg/mL)和左氧氟沙星(MIC:≤0.03～32 μg/mL)。

对克林沙星-1,2,4-三氮唑27（图4）的抗菌活性研究结果表明，除27b (MIC: ＞512 μg/mL)外，27a和27c～g对所测革兰阳性菌、阴性菌和真菌均显示出良好的活性，MIC为0.25～32 μg/mL。特别值得一提的是，所有杂合体的抗MRSA活性均优于抗金葡球菌，提示这类杂合体可能具有全新的作用机制。向苯环引入氟原子对活性有利，但氯原子对活性不利。氟原子的个数对活性也有影响，且含有2个氟原子杂合体的抗菌活性优于含有1个氟原子的衍生物。其中，杂合体27g(MIC: 0.25～1 μg/mL)对所测所有革兰阳性和阴性菌的活性与克林沙星(MIC: 0.5～1 μg/mL)相当或更优。不仅如此，该杂合体(MIC: 0.5 μg/mL)对白色念珠菌和假丝酵母也具有优秀的活性，远优于母药克林沙星(MIC: ＞512 μg/mL)，而与氟康唑(MIC: 0.5 μg/mL)相当。大多数1,2,4-三氮唑-喹诺酮杂合体28及其乙酯衍生物29也具有优秀的抗菌和抗真菌活性，可与诺氟沙星、氯新霉素和氟康唑相媲美。这类杂合体与杂合体27相似，对MRSA的活性优于金葡球菌。向苯环引入含氟取代基如三氟甲基对活性有利，但供电子基甲基的引入对抗藤黄微球菌、大肠埃希菌和痢疾杆菌活性不利。羧酸杂合体28的抗菌活性仅略优于相应的乙酯29，提示对此类杂合体而言，C-3羧酸并非高抗菌活性所必需，这与其它喹诺酮衍生物不尽相同。活性最高的杂合体28d对所测所有革兰阳性菌、阴性菌和大部分真菌的MIC为1～8 μg/mL，抗菌活性不亚于诺氟沙星(MIC:0.5～16 μg/mL)和氯新霉素(MIC: 8～32 μg/mL)。杂合体28b (MIC: 0.5～4 μg/mL)的抗黄曲霉和白色念珠菌活性是氟康唑(MIC: 1～256 μg/mL)的2～512倍，故杂合体28b和28d均可作为先导物进一步优化。

对1,2,4-三氮唑-萘啶酮杂合体30(MIC: 0.031～＞32 μg/mL)和31的抗金葡球菌、耐萘啶酸枯草芽孢杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、草分枝杆菌临床分离株和耐萘啶酸放线共生放线杆菌的活性测定结果显示，这类杂合体对耐萘啶酸枯草芽孢杆菌和耐萘啶酸放线共生放线杆菌具有良好的选择性(在浓度为10 mg/mL时的抑菌圈为20～40 mm，MIC为3.68～6.3 μmol/L)。SAR显示，向喹诺酮的C-6位引入溴原子可提高此类杂合体的抗菌活性。抑酶活性研究结果表明，杂合体30g (IC50: 1.94 μg/mL)抑大肠埃希菌DNA促旋酶超螺旋活性与萘啶酸(IC50: 1.74 μg/mL)相当。分子对接试验表明，喹诺酮C-3位1,2,4-三氮唑可作为羧酸的生物电子等排体与DNA促旋酶相结合。

某些2-喹诺酮衍生物如GSK945237和AZD9742目前正处于治疗细菌感染的临床评价阶段，有望于不久的将来造福人类，故2-喹诺酮衍生物也引起了药物化学家的极大关注。2-喹诺酮-1,2,4-三氮唑杂合体32及其铜II (Cu2+)和锌II (Zn2+)螯合物对金葡球菌和大肠埃希菌无明显活性，但对白色念珠菌具有一定的活性。

图4 1,2,4-三氮唑-喹诺酮杂合体27～32的化学结构

1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物具有包括抗菌在内的多种生物活性，将其与喹诺酮杂合可能会进一步提高此类化合物的抗菌活性。对一系列1,2,4-三氮唑-3-硫酮-环丙沙星杂合体33～35（图5）的体外抗药敏型和耐药型致病菌的活性评价结果表明，多数杂合体(MIC: ＜1 μg/mL)对所测菌株的活性优于母药环丙沙星(MIC: 0.09～5.88 μg/mL)，且对MRSA的活性优于MSSA。SAR显示，这类杂合体的活性受1,2,4-三氮唑-3-硫酮片段C-3和N-4位取代基的影响显著：(1) 与C-3位无取代杂合体33a (MIC: 0.18～24.17 μg/mL)相比，烷基如甲基和乙基(33b,c, MIC: 0.36～181.54 μg/mL)的引入将导致活性的降低，但取代苯基可提高活性，且C-3位取代基对活性的贡献顺序为羟基苯基＞氯苯基＞氢＞甲基＞乙基；(2) N-4位的芳环并非高活性所必需，但向苯环上引入甲氧基或2个卤素对活性有利；(3) N-4位可容忍烷基，且短链烷基优于长链烷基；(4) N-4位亦可忍受取代苄基，但会增强对人细胞毒性。其中，杂合体34t (MIC: 0.045～0.70 μg/mL)和35d (MIC: 0.011～0.023 μg/mL)分别是抗革兰阳性菌和阴性菌活性最高的化合物，优于环丙沙星(抗革兰阳性菌和阴性菌的MIC分别为0.09～5.88 μg/mL和0.024～0.36 μg/mL)。这类杂合体活性较高的原因可归因于：(1)对拓扑异构酶的活性极高，优于母药环丙沙星；(2) 对细菌细胞膜的渗透能力更强，易于到达作用靶点；(3) 全新的作用机制和非细菌外排泵的底物。进一步研究证明，这类杂合体的抗菌活性亦受喹诺酮结构片段影响：1,2,4-三氮唑-3-硫酮-吡哌酸杂合体36 (MIC: 0.98～1,000 μg/mL)的抗菌活性相对较弱，而1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]环丙沙星-1,2,4-三氮唑-3-硫酮杂合体37 (对绝大多数致病菌的MIC＜1 μmol/L)的抗菌尤其是阴性菌活性极为优异，值得深入研究。

以取代芳胺为连接子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮-诺氟沙星杂合体38和39也具有潜在的抗菌活性，其中杂合体38 (对大多数所测菌株的MIC为0.49～62.5 μg/mL)的活性高于杂合体39 (MIC: ＜3.91～500 μg/mL)，提示向1,2,4-三氮唑-3-硫酮结构单元的N-2位嵌入杂环对活性不利。硫酮杂合体38c (MIC: 0.49～31.3 μg/mL)的抗菌活性优于相应的酮38d (MIC: 0.97～500 μg/mL)，提示硫酮片段为高活性所必需。对杂合体40的抗菌SAR研究结果表明，环丙沙星杂合体40g～l(MIC: ＜0.03～0.48 μg/mL)的抗大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、假结核耶尔森氏菌、金葡球菌、表葡球菌、蜡样芽孢杆菌和耻垢分枝杆菌活性优于相应的诺氟沙星衍生物40a～f (MIC: 0.03～0.99 μg/mL)。代表物40g (MIC: ＜0.03～0.244 μg/mL)的活性与母药环丙沙星(MIC: ＜0.03～0.122 μg/mL)相当，远优于氨比西林(MIC: 10～＞128 μg/mL)。

萘啶酸-1,2,4-三氮唑-3-(硫)酮杂合体41a,b (MIC:0.24～250 μg/mL)对多种临床致病菌具有良好的活性，而向1,2,4-三氮唑N-1位引入芳基(41c,d, MIC:1.95～500 μg/mL)或杂环(42, MIC: 0.98～500 μg/mL)将导致活性降低，但诺氟沙星/环丙沙星(43, MIC:＜0.24～500 μg/mL)的引入则可在一定程度上提高抗菌活性。有趣的是，对萘啶酸-1,2,4-三氮唑-3-(硫)酮-诺氟沙星/环丙沙星杂合体43而言，含有酮羰基的杂合体43b,d(MIC: ＜0.24～0.98 μg/mL)抗菌活性高于相应的硫酮衍生物43a,c(MIC: ＜1～500 μg/mL)，这明显别与杂合体38。

1,2,4-三氮唑并[3,4-h][1,8]萘啶酮44(MIC:0.125～32 μg/mL)具有良好的抗金葡球菌、MRSA、大肠埃希菌和耐多药大肠埃希菌活性，且不亚于对照药环丙沙星(MIC: 0.25～8 μg/mL)。研究表明，含有环烷胺的杂合体44c～h (MIC: 0.125～8 μg/mL)的抗菌活性优于相应的直链烷胺衍生物44a,b (MIC: 4～32 μg/mL)，且哌嗪和吡咯烷杂合体的活性高于哌啶和吗啡啉衍生物。其中，代表物44g(MIC: 0.125～0.5 μg/mL)对所测所有革兰阳性菌和阴性菌的活性是环丙沙星的2～32倍，值得进一步研究。

杂合体45及其衍生物46仅显示出弱到中等强度的抗金葡球菌、枯草芽孢杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌活性，但弱于环丙沙星(MIC: 1.25～12.5 μg/mL)。1,2,4-三氮唑杂合体47(MIC: ≤0.008～8 μg/mL)对包括耐药菌在内的革兰阳性菌和阴性菌均显示出优异的活性，可与左氧氟沙星、环丙沙星和加替沙星(MIC: ≤0.008～8 μg/mL)相媲美，极具进一步研究价值。

图5 1,2,4-三氮唑-3-硫酮-喹诺酮杂合体33～48的化学结构

2-喹诺酮-1,2,4-三氮唑杂合体48 (MIC: 8～＞256 μg/mL)仅显示出弱到中等强度的抗金葡球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌活性，但弱于氨比西林(MIC:1～4 μg/mL)。SAR显示，与无取代的杂合体48j相比，供电子基甲基和甲氧基的引入对活性不利，但吸电子基氯的引入则可增强抗菌活性。其中，活性最高的杂合体48c抗金葡球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌的MIC为8～16 μg/mL，可作为先导物进一步优化。

4 结束语

抗生素是人类治疗各种细菌感染的最常见药物，但近年来由于抗生素的广泛长期使用甚至滥用，细菌对现有抗生素已产生了耐药性且形势越发严峻。因此，开发新型抗菌药尤其是对耐药菌具有良好活性的抗菌药显得尤为重要。喹啉/喹诺酮和三氮唑类化合物具有潜在的抗菌活性，将具有抗菌活性的喹啉/喹诺酮与三氮唑揉和到一个分子中所得的杂合体可能具有双重或多重作用机制，是获得对耐药菌有良好活性的有效途径。本文重点介绍了喹啉/喹诺酮-三氮唑杂合体包括喹啉-1,2,3-三氮唑、喹诺酮-1,2,3-三氮唑、喹啉-1,2,4-三氮唑和喹诺酮-1,2,4-三氮唑在抗菌领域的最新研究进展，并丰富该领域的构-效关系，以期为进一步研究提供理论支持。