扶正化痰活血方联合二甲双胍治疗复发性流产伴胰岛素抵抗患者疗效

过明珠 葛平艳 王百苗

1.浙江中医药大学第二临床医学院(杭州，310012)；2.浙江省立同德医院

复发性流产是育龄女性常见疾病[1]。目前多认为该病的发生与遗传、免疫、生殖道感染、内分泌异常等因素有关，但有30%～40%属流产原因不明[2]。随着不断研究发现，胰岛素抵抗和机体高凝状态在复发性流产的发病中发挥着重要作用，改善患者状况提高预后极为重要[3-4]。中医机理认为，脾肾两虚、痰湿血瘀是复发性流产伴胰岛素抵抗的发病基础，主要病理产物则是痰、瘀，本虚标实、虚实夹杂，对其治疗应以健脾补肾、活血化瘀为主，旨在调节代谢异常、促进生殖机能恢复[5-6]。本研究将扶正化痰活血方用于治疗上述患者，探讨其疗效。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选择2017年1月—2018年1月就诊于浙江省立同德医院生殖免疫科复发性流产伴胰岛素抵抗患者108例为研究对象。纳入标准：①符合复发性流产伴胰岛素抵抗的西医[7-8]及中医诊断标准[9-10]；②年龄18～36岁；③无精神情志障碍；④签署本研究知情同意书。排除标准：①子宫发育异常、染色体异常、宫颈机能不全、感染、免疫功能等所致的复发性流产；②近3个月内服用过激素类药物以及对胰岛素有影响药物；③合并心、肝、肾等重要器质功能障碍；④对本研究药物有禁忌证。

1.2 治疗方法

随机数字表分为西医组、中医组、中西医组，均给予基础治疗：指导患者每周3～4天有氧锻炼，每次40min，本院营养师指导制定饮食。在基础治疗上西医组给予二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司)，0.5g/次，2次/d；中医组给予扶正化痰活血方治疗，组方为菟丝子20g、仙灵脾10g、枸杞子12g、黄芪20g、白术12g、淮山药20g、葛根12g、白芍15g、茯苓19g、苍术19g、半夏19g、陈皮9g、当归9g、丹参12g，玉米须15g、地骨皮15g，中药水煎服，1剂/日，分上、下午服用。经期内需停药；中西医组给予二甲双胍联合扶正化痰活血方治疗。3组均连续治疗3个月。

1.3 观察指标

记录3组治疗前后体质量指数(BMI)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)变化，高相液谱分析HbA1c。采集空腹静脉血，西门子全自动生化分析仪检测血清同型半胱氨酸(Hcy)，ADVIA CentaurXP 全自动化学发光仪空腹胰岛素。记录治疗期间不良反应。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料比较

西医组32例，年龄(29.2±3.3)岁(24～36岁)，流产(3.3±1.5)次(2～8次)；中医组35例，年龄(29.0±3.3)岁(23～36岁)，流产(3.1±1.3)次(2～6次)；中西医组41例，年龄(29.8±3.2)岁(24～34岁)，流产(3.2±1.2)次(2～6次)。3组年龄、流产次数比较无差异(P>0.05)。

2.2 各组临床指标比较

治疗前，3组各临床指标比较无差异(P>0.05)；治疗后，BMI、HbA1c、FINS、HOMA-IR 3组较治疗前均降低，且FINS、HOMA-IR、Hcy中西医最低(均P<0.05)，BMI、HbA1c 2组无差异。见表1。

表1 各组治疗前后临床指标比较

(接下表)

(接上表)

组别例数FINS(mIU/L) 治疗前 治疗后 tPHOMAIR 治疗前 治疗后 tP西医组 3226.6±4.521.4±4.74.67<0.0012.8±0.42.5±0.23.780.001中医组 3526.1±4.519.8±2.8∗8.46<0.0012.7±0.32.2±0.1∗7.79<0.001中西医组4127.9±5.016.5±4.9∗#16.28<0.0012.8±0.42.1±0.1∗#10.41<0.001F 0.8112.700.9298.2P0.446<0.0010.403<0.001

*与西医组比较#与中医组比较P<0.05

2.3 各组血清Hcy比较

血清Hc y治疗前3组比较无差异(P>0.05)，治疗后3组均较治疗前降低且中西医组最低(均P<0.05)，见表2。

表2 各组治疗前后血清Hcy比较

*与西医组比较#与中医组比较P<0.05

2.4 各组不良反应比较

治疗期间，西医组出现2例腹泻、1例恶心呕吐，中医组出现1例腹泻，中西医组出现1例腹泻、1例乏力，3组不良反应发生率(9.4%、2.9%、4.9%)比较无差异(P>0.05)。

3 讨论

目前较多研究指出，高凝状态是造成复发性流产的重要原因，在机体处于高凝状态时，纤溶功能会随之降低，造成子宫螺旋动脉和绒毛血管形成血栓、降低胎盘血流灌注量，继而导致胎盘缺血缺氧，引发流产[11-12]。既往对胰岛素抵抗所致流产多集中于多囊卵巢综合征(PCOS)研究，近年相继报道在非PCOS习惯性流产患者中也存在胰岛素抵抗，降胰岛素类药物治疗有助于降低流产率[13-14]。Banu等[15]证实，在复发性流产患者FINS和HOMA-IR高于正常人群。有研究认为升高的胰岛素可通过多途径使卵巢、肾上腺雄激素表达增加，过高雄激素进一步增加了HOMA-IR的表达，是导致复发性流产的重要作用机制[16]。近年有学者发现，过高的Hcy可直接对胚胎产生毒性作用，刺激自由基生成、释放，导致血管内皮损伤，继而降低胎盘血流灌注，引发胚胎死亡。此外，在胰岛素抵抗时，胰岛素作用减弱会减少Hcy在血浆中的清除速度，导致Hcy升高，降低Hcy表达对治疗极为重要[17-18]。

对胰岛素抵抗目前西医主要采取调整生活方式(运动及饮食干预)及对应药物治疗，二甲双胍肠溶片可调节糖脂代谢，但使用剂量、用药时限等仍不明确，且用药后易发生不良反应，部分患者难以耐受。复发性流产中医属屡孕屡堕、滑胎范畴，归结于脾肾两脏，肾不载胎、脾失所养、气血不调、胎元难固是发病的关键。而中医古代文献中尚无胰岛素抵抗的论述，通过发病原因认为和脾肾亏损，不能升清相关，肾失开阖则水液代谢失常，内生痰湿，聚成痰，加上淤血内阻，阻碍气机运行，致痰瘀同存，脾阳亏虚则不能运化水湿，诱生痰、生湿，因而采取健脾补肾、活血化瘀等方针治疗极为关键[19]。

本研究中所使用的扶正化痰活血方中菟丝子、仙灵脾、黄芪、枸杞子可补肾壮阳，令肾气源源不绝，白术、淮山药、葛根可补脾益气、燥湿利水，令气血生化、固摄脾脏；茯苓、苍术、半夏、陈皮化痰燥湿、散结消痞；白芍、当归、丹参同用可促气血调节、活血化瘀，玉米须、地骨皮清热利湿，改善代谢，全方共奏健脾补肾、燥湿化痰、活血化瘀之功。结果显示，给予扶正化痰活血方联合二甲双胍组患者在BM、HbA1c、FINS、HOMA-IR和血清Hcy的改善程度均高于另外两组，分析认为：扶正化痰活血方中白术、丹参、当归、可扩张血管，具较强抗凝效果；枸杞子可提高胰岛细胞抗氧化活力、对机体免疫力中具有调节效果；玉米须、地骨皮等可改善胰岛素抵抗。而二甲双胍也具有调节胰岛素抵抗之效，联合用药共同促进机体高胰岛素抵抗和高凝状态的改善，促使Hcy代谢，且未增加治疗中胃肠道反应。但本研究时间较短，该方案对妊娠结局的效果仍需观察。

综上所述，复发性流产伴胰岛素抵抗脾虚、痰湿血瘀型患者使用扶正化痰活血方联合二甲双胍肠溶片，可有效调节机体胰岛素抵抗和高凝状态，值得探索应用。