脂质代谢作为乳腺癌潜在治疗靶点的研究进展

钟琼 金荣仲

【摘要】癌症中能量代谢的普遍重编程是肿瘤研究的一个新兴领域。在乳腺癌细胞中，异常脂质合成代谢促进相应信号转导膜形成，能量储存，信号分子网络产生，以及在能量不足条件下通过脂肪酸氧化（FAO）产生ATP等能量分子。参与脂质代谢的主要酶ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）、脂肪酸合酶（FASN）和脂肪酸结合蛋白5（FABP5），都已被证明与乳腺癌临床进展和转移相关。这表明靶向脂质代谢通路有望抑制乳腺癌进展。在此，我们主要回顾乳腺癌中与脂质代谢相关的分子标记物。

【关键词】脂质代谢;分子标记;乳腺癌;靶向治疗

【中图分类号】R271.1

【文献标识码】A

【文章编号】2095-6851（2019）12-225-02

前言

脂代謝异常对肿瘤的发展起着重要的作用， Martinez-Outschoorn[1]提出了一个“two-compartment energy model”描述脂肪细胞在肿瘤进展中的代谢作用。乳腺中存在大量脂肪细胞，从而提供了充足的脂代谢产物，所以研究脂代谢异常对于乳腺癌的发生和发展显得尤为重要。在乳腺癌早期局部侵袭期间，脂肪细胞和乳腺癌细胞相互串扰[2]，并且脂肪细胞被认为是癌症进展中的必需基质[3]，其通过特有的脂质代谢方式改变体外乳腺癌细胞的生长、迁移和侵袭[4]，从而支持和促进乳腺癌进展。所以乳腺癌中脂代谢重编程已成为其能量代谢的标志之一，其过程中涉及的重要蛋白被公认为治疗靶点。

1 ACLY

ACLY作为连接从头脂肪生成，糖原异生和Krebs循环的枢纽[5]，近年来许多研究表明ACLY在癌症中的突出作用是由于其代谢活性异常活跃和蛋白质表达失调[6，7]。与邻近正常组织相比，ACLY高表达与晚期胃腺癌患者淋巴结转移相关[8]。同时，ACLY是细胞质中细胞周期低分子量蛋白E（LMW-E）同种型的一种新型相互作用蛋白。ACLY是LMW-E介导的体外乳腺癌细胞迁移和侵袭以及体内肿瘤生长所必需的蛋白。LMW-E增加了ACLY的酶活性导致脂滴形成增加，为乳腺癌细胞提供必需的构建模块并促进其快速进展[9]。因此，对于具有高LMW-E表达的侵袭性乳腺癌，ACLY可能是一个潜在的治疗靶点。

2 FASN

FASN驱动内源性脂肪生成并赋予癌细胞生长和存活的优势[10]。HAO Q等人证实抑制FASN表达可以抑制肝癌细胞的侵袭和迁移[11]。FASN介导的从头脂质生物合成与胶质母细胞瘤的肿瘤生长和侵袭密切相关[112]。Corominas-Faja B等人的研究表明非细胞毒性浓度的FASN抑制剂C75显著降低MCF-7/HER2+细胞形成mammospheres的能力[13]。有报道表明乳腺癌患者在使用酪氨酸激酶受体抑制剂治疗期间，肿瘤生长被抑制，而撤除抑制剂后脂质合成增加并增强TCA活性，导致肿瘤再生和转移。FASN和其他脂肪生成酶可能作为用于具有高水平的肿瘤分子亚群的潜在诊断标志物[14]。

3 FABP5

FABP5是细胞内脂质结合蛋白家族的成员，其结合长链脂肪酸并将它们运输到整个细胞中。Shogo Senga等人发现在PC-3和MDA-MB-231细胞中FABP5通过ROS和PKC激活NF-κB信号通路诱导炎症和细胞因子产生，揭示FABP5高表达在脂质代谢的改变中起关键作用，导致在高度侵袭性乳腺癌和前列腺癌的发展和转移[15]。同时，Noy等人的研究证明FABP5通过靶向PPARβ介导小鼠乳腺癌模型和人乳腺癌细胞系中的视黄酸（RA）作用[16， 17]。FABP5是原癌基因c-Myc的主要靶标，并且FABP5高表达促进乳腺癌进展[18]。这些研究表明，FABP5可能是乳腺癌的重要治疗靶点。

4 结论

乳腺癌进展中的脂质代谢重编程不仅越来越得到重视，而且其功能和作用不断得到阐释。最近发现调节脂质分子的基本脂质酶，以及乳腺癌侵袭性进展中的全脂代谢改变，从根本上扩展了我们对脂质代谢及其对乳腺癌成因的理解。在癌细胞中，脂肪酸循环产生大量代谢中间体，可用于合成代谢过程中的模块构建或作为细胞内外信号分子激活致癌级联，最终导致肿瘤恶性进展。因此，抑制癌细胞脂质代谢的必需酶可能直接改变酶代谢物水平，并阻断相应的代谢途径以抑制转移。因此靶向脂质代谢可能是治疗乳腺癌进展的有效策略。

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