消癌平注射液联合化疗治疗晚期食管癌疗效的meta分析*

陈君亮，赖晓兰，李晓阳

(安远县人民医院，江西 安远 342100)

食管癌(esophageal cancer，EC)是全球第8位最常见的恶性肿瘤和第6大癌症死亡原因[1]。据2018年全球肿瘤发病和死亡资料显示，全球食管癌新发病例57.2万，死亡病例达50万[2]。在我国《2014中国肿瘤登记年报》最新发布的肿瘤发病和死亡资料显示，其发病率和死亡率均位居我国恶性肿瘤的第6位[3]，严重威胁着人民生命健康。食管癌早期起病隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，进而错失了手术的最佳时机。目前对于不可手术的晚期食管癌临床治疗方式主要为姑息性化疗，但其疗效不尽人意[4]。研究发现中药联合化疗可增强抗肿瘤效果，并减轻毒副反应[5]。消癌平注射液为乌谷藤提取物，具有生长抑素类似药物作用，可直接抑制癌细胞生长和诱导癌细胞凋亡，在预防癌细胞转移和复发方面效果较为显著[6]。近年来，大量临床研究相继报道了消癌平注射液联合化疗与单纯化疗治疗晚期食管癌的疗效对照，但各研究结论尚不统一，存在争议。因此，本研究通过对消癌平注射液联合化疗治疗食管癌的随机对照研究进行Meta分析，探讨消癌平注射液联合化疗治疗晚期食管癌的疗效，为食管癌的临床用药决策提供依据和参考。

1 资料与方法

1.1研究对象(1)纳入标准：年龄≥18岁，经病理学组织穿刺确诊为晚期食管癌且未发生转移；无合并严重心、肝、肾等重要器官的器质性疾病；预计生存期≥ 3个月。

(2)排除标准：有化疗禁忌症者；原始文献类型为个案报告、综述、学位论文、二次分析等；数据不完整且无法提取的文献。

1.2研究类型所有针对消癌平注射液联合化疗治疗食管癌的随机对照试验，无论是否采用盲法或分配隐藏。

1.3干预措施观察组接受化疗联合消癌平注射液治疗；对照组接受单纯化疗治疗。

1.4结局指标疗效评价，分别为完全缓解(complete response，CR)率；部分缓解(partial response，PR)率；疾病稳定(stable disease，SD)率；疾病进展(progressive disease，PD)率；有效率(response rate，RR)=(CR+PR)/总例数×100%；疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.5文献检索策略计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方和维普等国内外数据库中有关消癌平联合化疗治疗食管癌的随机对照试验。检索时限为建库至2018年11月。中文数据库检索词为 “食管癌/食管肿瘤/食道癌”“消癌平注射液/中药注射液”“化疗”；英文数据库检索词为“Esophageal cancer/Esophageal Neoplasms”“Xiaoaiping Injection/Chinese medicine injection”“Chemotherapy”。采用主题词、自由词以及布尔逻辑运算符连接词结合的方式进行检索，并对检索所得文献的参考文献进行二次扩大检索。

1.6文献筛选与数据提取由2名研究者根据文献纳入和排除标准独立筛选文献及资料数据提取并交叉核对，提取的资料信息包括第一作者、发表年份、样本量、疗效指标(CR、PR、SD、PD)等。并计算RR=CR+PR和DCR=CR+PR+SD。整个资料提取过程中若出现分歧，则通过前2位研究者与第3位研究者共同商讨裁决。

1.7文献质量评价文献质量评价采用Jadad质量计分标准[7]：(1)随机方法(0～2分)：0分为未描述；1分仅描述“随机”；2分为具体的随机方法。(2)盲法(0～2分)：0分为未描述或非盲法；1分仅叙述“双盲”；2分为具体的双盲法。(3)退出或失访(0～1分)：0分为未描述相关记录；1分有描述相关具体人数、原因和时间。质量评价总分0～5分，低质量文献为1～2分，高质量文献为3～5分。

1.8统计学方法采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。将比值比(Odds Ratio，OR)作为计算合并效应指标，并以95%CI表示。采用I2检验定量分析所纳入研究结果间的异质性。若P>0.1,I2<50%，认为各同类研究具有同质性，采用固定效应模型；若P<0.1,I2>50%，存在异质性，采用随机效应模型合并效应量；若异质性明显且无法判断其来源时，采用描述性分析。

2 结 果

2.1文献检索结果初步检索到相关文献133篇，其中中文123篇，英文10篇。经Endnote文献管理软件去重54篇。通过阅读文题和摘要排除不相关文献46篇，初步纳入33篇。根据文献纳排标准阅读全文后，排除回顾性研究2篇，个案报道及学位论文7篇、不符合研究对象纳入标准5篇、结局指标数据不完整11篇。最终纳入8篇文献[8-15]，共684例患者，其中消癌平联合化疗组(观察组)和单纯化疗组(对照组)的样本量均为342例 。纳入研究的基本特征见表1。

2.2纳入研究的方法学质量所纳入的8篇[8-15]文献均经Jadad质量计分法评价。文献质量分≥3分有2篇[10,13]，其余均为2分。8篇研究[8-15]均提及“随机”，其中2篇[10,13]采用随机数字表法进行随机分组。所纳入文献均未描述双盲法且无“失访或退出”。Jadad质量评分见表2。

表1 纳入研究的基本特征及相关数据

表2 纳入研究的质量评价

2.3疗效Meta分析结果

2.3.1两组RR比较8项研究[8-15]均报道了RR，总病例数684例。各研究间异质性检验无统计学意义(P=0.55,I2=0%)，采用固定效应模型分析。结果显示观察组和对照组RR合并效应有统计学意义[OR=1.62,95%CI(1.18,2.22),P=0.003]，表明消癌平联合化疗组的有效率优于单纯化疗组(见图1),纳入文献发表偏倚见图2。

图1 消癌平+化疗组和单纯化疗组有效率比较

图2 消癌平+化疗组和单纯化疗组有效率纳入文献漏斗图

2.3.2两组DCR比较8项研究[8-15]均报道了DCR，总病例数684例。各研究间异质性检验无统计学意义(P=0.37,I2=8%),采用固定效应模型分析。结果显示观察组和对照组DCR合并效应有统计学意义[OR=1.71,95%CI(1.16,2.53),P=0.007]，表明消癌平联合化疗组的疾病控制率优于单纯化疗组(见图3), 纳入文献发表偏倚见图4。

图3 消癌平+化疗组和单纯化疗组疾病控制率比较

图4 消癌平+化疗组和单纯化疗组疾病控制率纳入文献漏斗图

2.3.3两组CR比较4项研究[8,11,13-14]均报道了CR，总病例数386例。各研究间异质性检验无统计学意义(P=0.96,I2=0%),采用固定效应模型分析。结果显示观察组和对照组CR合并效应无统计学意义[OR=3.47,95%CI(0.94,12.83),P=0.06]，表明消癌平联合化疗组的完全缓解率与单纯化疗组相当(见图5), 纳入文献发表偏倚见图6。

图5 消癌平+化疗组和单纯化疗组完全缓解率比较

图6 消癌平+化疗组和单纯化疗组完全缓解率纳入文献漏斗图

2.3.4两组PR比较8项研究[8-15]均报道了PR，总病例数684例。各研究间异质性检验无统计学意义(P=0.72,I2=0%)，采用固定效应模型分析。结果显示观察组和对照组PR合并效应有统计学意义[OR=1.48,95%CI(1.08,2.03),P=0.01]，表明消癌平联合化疗组的部分缓解率优于单纯化疗组(见图7), 纳入文献发表偏倚见图8。

图7 消癌平+化疗组和单纯化疗组部分缓解率比较

图8 消癌平+化疗组和单纯化疗组部分缓解率纳入文献漏斗图

2.3.5两组SD比较8项研究[8-15]均报道了SD，总病例数684例。各研究间异质性检验无统计学意义(P=0.96,I2=0%),采用固定效应模型分析。结果显示观察组和对照组SD合并效应无统计学意义[OR=0.87, 95%CI(0.63,1.21),P=0.41]，表明消癌平联合化疗组的疾病稳定率与单纯化疗组相当(见图9), 纳入文献发表偏倚见图10。

图9 消癌平+化疗组和单纯化疗组疾病稳定率比较

图10 消癌平+化疗组和单纯化疗组疾病稳定率纳入文献漏斗图

2.3.6两组PD比较8项研究[8-15]均报道了PD，总病例数684例。各研究间异质性检验无统计学意义(P=0.40,I2=4%),采用固定效应模型分析。结果显示观察组和对照组PD合并效应有统计学意义[OR=0.63, 95%CI(0.41,0.96),P=0.03]，表明消癌平联合化疗组的疾病进展率低于单纯化疗组(见图11), 纳入文献发表偏倚见图12。

图11 消癌平+化疗组和单纯化疗组疾病进展率比较

图12 消癌平+化疗组和单纯化疗组疾病进展率纳入文献漏斗图

2.3.7消癌平联合不同化疗方案的疗效比较本研究纳入的8项[8-15]研究采用了3种化疗方案与消癌平进行联合治疗，其中4篇[9-11,15]文献采用了5Fu+DDP的化疗方案，结果显示观察组与对照组的总体疗效差异无统计学意义[OR=1.33, 95%CI(0.85,2.07),P=0.21]；2篇[8,14]文献采用了TP化疗方案，分析结果显示观察组与对照组的总体疗效差异有统计学意义[OR=2.54, 95%CI(1.31,4.92),P=0.006]；2篇[12-13]文献采用了替吉奥+顺铂的化疗方案，结果显示观察组与对照组的总体疗效差异无统计学意义[OR=0.11, 95%CI(-0.03,0.25),P=0.12]。

3 讨 论

食管癌是常见消化道恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均较高，预后较差，除日本和韩国外,全球范围内其5年生存率为10%～30%[16]。目前姑息性化疗是晚期食管癌临床上主要治疗方式，但由于化疗药物特殊作用机制，往往给患者造成极大的毒副反应，最终使得多数患者不能耐受而终止治疗。因此，为提高患者生存期及生活质量，寻找疗效佳，耐受性好的用药联合方案是目前临床上研究的方向。

中药消癌平为乌谷藤灭菌注射溶剂，内含甾体21-皂苷、生物碱、多糖及酚酸类物质等多种有效成分，可高度抑制和杀伤肿瘤细胞。其一方面可直接抑制食管癌Ec-9706表达,将肿瘤细胞分裂阻滞在G0至G1期，降低S期和M期细胞比例，进而抑制肿瘤细胞增殖[17]。另一方面通过降低线粒体跨膜电位, 调控相关基因表达, 诱导肿瘤细胞发生凋亡[18]。此外，研究表明其还可通过下调肿瘤细胞MMP-2、VEGF、bFGF等的表达及降低碱性成纤维细胞生长因子等的含量阻断肿瘤血管的生成和转移侵袭，进而达到抗癌作用[19]。近年来，消癌平联合化疗治疗食管癌的报道较多, 但其临床疗效尚无定论，各临床试验结果不一。李鹤飞等[9]和王俊松等[12]的研究表明化疗联合消癌平注射液治疗晚期食管癌的疗效与单纯化疗比较，差异无统计学意义。王峰等[13]的多中心随机对照研究显示消癌平注射液联合化疗能显著提高晚期食管癌的治疗效果。

本研究纳入了8篇文献进行Meta分析，其研究结果显示，与单纯化疗组相比，消癌平注射液联合化疗组的RR、DCR、PR和PD明显优于单纯化疗组，提示消癌平注射液联合化疗可提高治疗晚期食管癌患者的疗效。段鹏飞等[11]研究显示消癌平注射液联合化疗可明显提高晚期食管癌的治疗有效率。王新杰等[14]研究提示中西医结合用药疗效较西药单用明显，且疗效的增加与化疗方案无关，而与增加的消癌平注射液有关。由此可见，消癌平注射液联合化疗治疗晚期食管癌具有促进协同作用，其疗效较单用化疗药物更为显著。

本研究同时也存在一定局限性：首先本系统评价纳入的研究在方法学上存在异质性，化疗方案不同，消癌平使用剂量，治疗周期也不尽相同，这些是导致临床异质性的可能原因。其次本研究只检索了公开发表的中文文献，缺乏国外相关临床试验研究，可能存在发表偏移的风险，造成结果不准确。此外纳入文献的研究方案设计不严谨，大部分文献对于具体的随机方法和分配隐藏方式未予描述，Jadad总体评分2分的文献可能存在实施偏倚。最后所纳入研究文献较少，总体样本量较小，文献质量较低，可能会对结果产生一定的影响。

综上所述，本研究Meta分析结果表明，与单纯化疗组比较，消癌平注射液联合化疗能提高治疗晚期食管癌的有效率和疾病控制率，减少疾病进展率，抗癌效果更显著。但其结论还尚需更多大样本、高质量、多中心的随机对照试验进一步验证。