苗药刺梨对脾肾气虚型CKD3期患者FGF23-Klotho轴的干预

王琮瑞 詹继红 潘立军 郭银雪 谢恂 马娟

摘要：目的 研究苗药刺梨对于脾肾气虚型CKD3期患者成纤维细胞生长因子 23（FGF23）-Klotho轴的干预与安全性。方法 将62例符合纳入标准的患者用随机数字表法分为治疗组和对照组。所有受试者在试验期间，均予西医基础治疗（控制高血压、纠正电解质代谢紊乱等）。治疗组：刺梨冻干粉，5 g/次，1次/d，餐后吞服。对照组：氯沙坦钾片，50 mg/次，1次/d。2组均观察24周，第0、24周行中医症状分级量化表评分，并采集外周静脉血检测血清中FGF23、Klotho蛋白水平，第0、2、8、16、24周观察血肌酐（CREA）、丙氨酰氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血钾（K+）等安全性指標。结果 治疗组总有效率为83.87%，对照组总有效率为38.7%，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后2组FGF23均较治疗前下降（P<0.05），且治疗组的下降幅度优于对照组（P<0.05）;治疗后2组Klotho蛋白均较治疗前升高（P<0.05），且治疗组升高幅度优于对照组（P<0.05）;治疗期间2组安全性指标均未见明显异常，未见不良反应。结论 苗药刺梨对脾肾气虚型CKD3期患者具有较好的临床疗效与安全性，其机制可能为调控FGF23-Klotho轴的表达所致。

关键词：苗药刺梨;慢性肾脏病;成纤维细胞生长因子 23;Klotho蛋白

中图分类号：R29   文献标志码：B   文章编号：1007-2349（2019）09-0070-03

【Abstract】Objective：To study the intervention and safety of Rosa Roxburghii Tratt on fibroblast growth factor 23（FGF23）-Klotho axis in patients with spleen-kidney-deficiency CKD stage 3. Methods：62 patients who met the inclusion criteria were randomized into a treatment group and a control group. All subjects underwent basic medical treatment（control of hypertension，correction of electrolyte metabolic disorders，etc.）during the trial period. The treatment group was given lyophilized powder of Rosa Roxburghii Tratt，5g/time，once daily，swallowed after meal. The control group was given losartan potassium tablets，50 mg/time，once daily. The two groups were observed for 24 weeks. In the 0th and 24th week，the scores of TCM symptom classification were scored，and the serum levels of FGF23 and Klotho were detected in peripheral venous blood. In the 0th，2th，8th，16th，and 24th week，the serum creatinine（CREA），alanyl aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），serum potassium（K+）and other safety indicators were observed. Results：The total effective rate was 83.87% in the treatment group and 38.7% in the control group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. After treatment，the levels of FGF23 in the two groups were lower than those before treatment（P<0.05），and the decrease in the treatment group was better than that in the control group（P<0.05）. The Klotho protein in the two groups was higher than that before treatment（P<0.05）. The increase of the treatment group was better than that of the control group（P<0.05）. There was significant difference between the two groups before and after treatment （P<0.05）. The treatment group increased more than the control group. There were no obvious abnormalities in the safety indexes of the two groups during the treatment period，and no adverse reactions were observed. Conclusion：Rosa Roxburghii Tratt has good clinical effect and safety for patients with spleen-kidney qi deficiency type CKD stage 3，and its mechanism may be caused by regulation of FGF23-Klotho axis expression.

【Key words】Rosa Roxburghii Tratt，chronic kidney disease，fibroblast growth factor 23，Klotho protein

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）流行病学的调查结果显示，我国成年人的CKD患病率达10.8%，其最终将发展为终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）[1]，由此可见，ESRD患者在我国呈现基数大、增长快的表现。因ESRD患者需依赖肾脏替代治疗生存，且并发症多、住院率高，对公共卫生资源消耗巨大[2]，故阻断或减缓CKD患者进展至ESRD是肾脏疾病研究领域的热点。本试验选用CKD3患者，于肾功能异常的早期进行干预。苗药刺梨的前期试验及动物实验表明，其治疗CKD患者与单纯使用西药治疗相比具有一定的优势[3-5]，且詹继红主任医师多年临床经验表明苗药刺梨具有改善患者症状的作用。本试验旨在观察苗药刺梨对FGF23-Klotho轴的干预作用，以期对苗药刺梨治疗肾脏病的机制进行探究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择贵阳中医学院第一附属医院肾内科2018年01月—2018年09月门诊及住院患者中符合纳入标准的患者共62例，采用随机数字表法分为治疗组和对照组，每组31例。其中治疗组男20例，女11例;年龄最大59岁，最小30岁，平均（44.72±8.51）岁。对照组男17例，女14例;年龄最大57岁，最小34岁，平均（46.38±7.13）岁。2组患者在性别、年龄等一般资料比较差异均无统计意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 ①年龄18～70岁之间;②符合慢性肾脏病的诊断标准，并且分期为CKD3期;③中医辨证分型符合脾肾气虚为主证;④病情平稳≥4周（酸中毒、电解质紊乱、高血压等得以有效控制，其中曾使用RAAS阻断剂治疗者已经2周洗脱期）⑤24 h尿蛋白定量≤2 g;⑥知情同意，并签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①计划妊娠、妊娠或哺乳期患者;②糖尿病患者;③近3月内使用糖皮质激素、免疫抑制剂、雷公藤制剂、他汀类降脂药、非甾体类抗炎药的患者;④近4周内严重感染或慢性感染（如结核），或存在活动期的系统性疾病;⑤同时患有严重皮肤、循环、呼吸、消化、神经和造血系统等严重原发性疾病，或肿瘤、甲亢等消耗性疾病及严重手术创伤患者;⑥精神病患者、不能合作者;⑦正在参加其他药物的临床研究的患者;⑧已知对该研究中某药物过敏或无法耐受者。

1.4 终止或撤除标准 ①不能坚持完成试验疗程者;②研究中，受试者较入组时CREA翻倍或GFR下降一半，必須采取紧急措施者;③未按规定服药或依从性差者;④研究中，发生了某些急性合并症、并发症或特殊生理变化不适宜继续接受研究者。

1.5 不良事件处理 发生的所有不良事件，根据其严重性填写不良情况观察表或严重不良事件报告，尽可能明确不良事件发生原因，及时采取相应处理方法，必要时上报伦理委员会，且积极随访至病情平稳或不良事件妥善处理。

1.6 治疗方法 2组患者均予西医基础治疗，予优质低蛋白饮食，控制血压，纠正贫血，纠正酸中毒及水、电解质紊乱，避免感染。对照组在西医基础治疗上，口服氯沙坦钾片（杭州默沙东制药有限公司生产，国药准字H20000371）50mg/次，1次/d。治疗组在西医基础治疗上，予刺梨冻干粉（购自国药集团金刺梨贵州科技开发有限公司）5 g/次，1次/d，餐后吞服，总疗程24周。

1.7 观察指标 （1）研究性指标：第0、24周分别抽取空腹静脉血，以ELISA法检测血清FGF23、Klotho蛋白水平。（2）安全性指标：第0、2、8、16、24周观察血肌酐（CREA）、丙氨酰氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血钾（K+）等安全性指标。（3）中医症状评分：第0、24周2组患者均行中医症状分级量化表评分。

1.8 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[6]的症状分级量化表计分，无临床症状记为0分，临床症状轻者记为2分，临床症状中等记为4分，临床症状重者记为6分。显效：中医临床体征、症状明显改善，证候积分减少≥60%。有效：中医临床体征、症状均有好转，证候积分减少≥30%。无效：中医临床体征、症状无改善或加重，证候积分减少不足30%。

1.9 统计学方法 所有数据采用SPSS 19.0统计软件分析处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05表示有统计学差异，P<0.01表示有显著统计学差异，P>0.05表示无统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率为83.87%，对照组为38.7%，2组比较差异有统计意义（P<0.01），提示治疗组临床疗效显著优于对照组，见表1。

2.2 2组治疗前后FGF23、KIotho蛋白比较 2组治疗前FGF23、Klotho蛋白水平比较，差异无统计意义（P>0.05）;2组治疗后FGF23均较前下降，治疗前后2组组内比较有统计学差异（P<0.05），治疗后2组组间比较有统计学差异（P<0.05），治疗组下降较对照组多。治疗组与对照组治疗后2组Klotho蛋白均较前升高，治疗前后2组组内比较有统计学差异（P<0.05），治疗后2组组间比较有统计学差异（P<0.05），治疗组升高较对照组多。结果详见表2。

2.3 不良事件及安全性指标 治疗组与对照组治疗期间均未见明显不良反应。第0、2、8、16、24周时2组血肌酐（CREA）、丙氨酰氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血钾（K+）等安全性指标未见明显异常。

3 讨论

随着 CKD的知晓率及患病率的增加，患者进展至ESRD及产生并发症所致死亡率也随之上升。寻找新的治疗靶点以延缓CKD进展变得非常重要。

现阶段的西医慢性肾脏病一体化治疗多注重对实验室指标的干预，忽略了患者本身的症状，故而出现疗效不佳，患者依从性不理想等情况。苗药刺梨含有大量VC、VE、SOD、刺梨黄酮（FRR）、刺梨多糖（RRTP）以及多种人体必需氨基酸，具有抗氧化、提高人体免疫功能、抗癌、抗衰老、抗动脉粥样硬化等重要药理作用[7～8]，詹继红主任医师通过多年临床经验总结发现苗药刺梨具有较好的延缓CKD进展的作，前期的基础试验也证明苗药刺梨具有抗肾间质纤维化的作用。本次临床观察结果表明苗药刺梨可以较好的改善脾肾气虚证患者的症状，且可以下调FGF23并上调Klotho蛋白在機体内的表达，苗药刺梨延缓CKD进展的机制可能与调控FGF23-Klotho轴有关。本次试验样本含量偏少，需扩大样本含量，并延长随访时间，进一步全面评价苗药刺梨的疗效及其作用机制。

参考文献：

[1]Luxia Zhang，Fang Wang，Li Wang.Prevalence of chronic kidney disease in China：a cross-sectional survey[J].Lancet，2012，379：815-822.

[2]雒湲，曹红娣，卞雪芹，等.维持性血液透析患者住院病因及其费用的分析[J].中国中西医结合肾病杂志，2015（7）：596-598.

[3]刘铭洁，詹继红，郭银雪，等.刺梨冻干粉对肾纤维化模型大鼠的影响及干预机制研究[J].临床肾脏病杂志，2017，17（6）：366-371.

[4]詹继红，刘铭洁，郭银雪.刺梨黄酮抗氧化应激抑制模型大鼠TGF-β1、TGF-βRⅠ延缓肾间质纤维化的实验研究[J].中华中医药学刊，2018，36（6）：1291-1293.

[5]詹继红，何立群，刘铭洁.刺梨黄酮对诱导大鼠肾纤维化TGF-β1/Smads信号转导干预作用及机制分析[J].辽宁中医杂志，2017，44（2）：380-446.

[6]国家中医药管理局.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：163-167.

[7]简崇东，陆婉杏，唐雄林，等.刺梨抗动脉粥样硬化作用研究[J].亚太传统医药，2015（8）：10-11.

[8]代甜甜，杨小生.刺梨化学成分及药理活性研究进展[J].贵阳中医学院学报，2015（4）：93-97.

（收稿日期：2019-06-18）