全身化疗同步应用谷胱甘肽对转移性肝癌肝脏功能的保护作用及安全性分析

黄孟芹，胡丽霞，储小凤

转移性肝癌系由机体其它器官或组织肿瘤经血行途径、淋巴途径等进入肝脏而形成的肝脏肿瘤，是一种继发性的肝癌。转移性肝癌与原发性肝癌临床表现类似，病人的主要临床表现取决于病人原发病灶，肝脏本身受损的临床表现不显著，且转移性肝癌一般不会发生肝硬化，早期症状往往较轻［1-2］。但随着病情的不断进展，肝脏细胞癌变范围变大，病人也可出现上腹部（肝区）疼痛、消化功能紊乱、乏力、纳差等症状，病人疾病进展到晚期则可出现黄疸、腹水甚至恶病质。转移性肝癌的临床治疗较原发性肝癌难度更大，病人原发肿瘤转移到肝脏组织时表明其可能已在机体多处开始发生转移，手术治疗可能存在疗效，但对病人创伤较大，不利于恶性肿瘤病人晚期时的生存质量［3-4］。全身化疗是一种有效治疗转移性肝癌的方式，但化疗药物本身会加重病人肝脏功能的损伤，因此临床在行全身化疗时可配合保肝药物治疗，从而有效维持病人肝脏功能，提高病人生存质量。近年来不断有研究表明还原型谷胱甘肽在原发性肝癌治疗中具有较好的保肝效果，但对于其在转移性肝癌病人全身化疗中应用的报道较少［5-6］。本研究通过设立对照实验，探究全身化疗同步应用谷胱甘肽对转移性肝癌病人肝脏功能的保护作用及其安全性，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年1月至2017年10月合肥市第二人民医院收治的转移性肝癌病人40例，纳入标准［7-8］：①病人存在其它器官原发恶性肿瘤，并转移至肝脏；②病人经影像学及肿瘤标志物等检查诊断为转移性肝癌；③病人不满足手术指征或自愿接受化学药物治疗；④无明确化疗禁忌，预期生存期大于3个月；⑤对全身化疗知情，自愿参加并签署化疗知情同意书。排除标准［9-10］：①不接受化学药物治疗或保肝治疗的病人；②伴有肝门静脉阻塞的病人；③对相关药物有过敏史的病人；④伴有活动性肺结核、艾滋病等传染性疾病的病人；⑤肝肾功能差，不能耐受化疗者。根据随机数字表法将病人随机分为对照组和观察组，各20例；两组病人在性别、年龄、原发肿瘤类型等一般资料上比较均差异无统计学意义（P＞0.05），故具可比性，见表1。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

表1 转移性肝癌40例对照组和观察组一般资料比较

1.2 治疗方案所有病人入院后给予对症支持治疗，与病人沟通后进行化学药物治疗，根据原发肿瘤标准方案化疗。所有病人均针对化疗不良反应给予水化、预防呕吐、抑酸、预防过敏反应等常规治疗措施，并给予全身化疗，对照组病人予以对症治疗；观察组病人在对症治疗的基础上联合还原型谷胱甘肽（重庆药友制药有限公司，生产批号16231520）2.4 g，以5%葡萄糖溶液或0.9%氯化钠溶液配伍每天1次静脉滴注。所有病人化疗前及化疗结束后均完善肝脏功能指标检查，并完成数据的记录和统计分析。

1.3 观察指标①两组病人临床症状改善情况：上腹不适、消化功能紊乱、乏力、纳差；②两组病人治疗前后肝功能指标变化：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素（TBil），两组病人治疗后肝功能指标改善效果；③两组病人不良反应发生情况。

1.4 检测方法血清ALT、AST、GGT以及TBil指标检测：严格按照操作说明书及规程进行操作检验：病人清晨空腹抽取肘静脉血5 mL，2 500 r/min离心10 min分离血清，选用日立7600-020全自动生化分析仪对病人的肝功能指标检测，ALT检测使用丙氨酸底物法，AST检测T采用天门冬氨酸底物法，GGT检测使用GPNA底物法，TBil检测使用钒酸盐氧化法，所用试剂均来自上海复星长征医学科学有限公司。

1.5 统计学方法采用SPSS 23.0进行统计学分析：计数资料采用例（%）描述，组间比较采用χ2检验；计量资料采用±s描述，组间比较采用独立t检验，组内比较采用配对样本t检验。检验水准选取双尾α＝0.05，P＜0.05均为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床症状改善情况比较观察组上腹不适好转率、消化功能紊乱好转率、乏力好转率以及纳差好转率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 转移性肝癌40例对照组和观察组临床症状改善情况比较/例（%）

2.2 两组治疗前后肝功能指标变化及改善效果比较两组治疗前血清ALT、AST、GGT、TBil水平均差异无统计学意义（P＞0.05）。全身化疗完成后，观察组ALT、AST、GGT、TBil水平明显低于治疗前，均差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组血清ALT、AST、GGT水平改善总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组病人TBil改善效果差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 转移性肝癌40例对照组和观察组血液生化指标比较/±s

表3 转移性肝癌40例对照组和观察组血液生化指标比较/±s

注：ALT为丙氨酸氨基转移酶，AST为天冬氨酸氨基转移酶，GGT为谷氨酰转肽酶，TBil为总胆红素

组别对照组观察组t值P值ALT/（U/L）AST/（U/L）GGT/（U/L）TBil/（µmol/L）治疗后13.93±6.17 15.00±8.06 0.115 0.909例数20 20治疗前21.30±9.68 26.20±6.70 1.861 0.070治疗后21.60±13.35 20.20±10.46 2.161 0.037治疗前31.00±11.58 40.05±17.22 1.950 0.059治疗后27.40±10.45 27.90±20.48 2.031 0.049治疗前92.95±47.90 128.25±66.63 1.924 0.062治疗后76.30±93.91 84.80±67.48 2.049 0.047治疗前13.16±7.77 15.27±7.04 0.900 0.374

2.3 两组不良反应比较对照组与观察组均在研究时间内完成化疗，此期间对于相关化疗副反应进行相应处理，两组病人均得以继续进行后续疗程化疗。观察组病人应用谷胱甘肽耐受良好，不良反应无明显增多，药物使用安全性较高。

3 讨论

转移性肝癌系一种继发性肝癌，因机体其它部位肿瘤转移至肝脏导致发病，癌细胞的浸润及转移主要取决于其本身的恶性生物学特性及机体免疫状态，肝脏是临床上恶性肿瘤转移最常见的器官之一［11-12］。肝脏接受肝动脉和门静脉的双重血供，转移至肝脏的途径有门静脉、肝动脉、淋巴路和直接浸润4种［13-15］：门静脉引流部位广泛，胃肠肿瘤等癌细胞均可经门静脉转移人肝；少部分肿瘤如肺癌、乳腺癌可经肝动脉转移入肝。种植转移和淋巴转移也是转移性肝癌的一种发病途径，但发生率较少，原发肿瘤主要为胆囊癌。实体肿瘤发生机体转移是病人预后较差的特征，当发生转移性肝癌时多表明病人已发生机体转移，且肝脏转移可进一步通过血行传播，加重癌细胞在机体中的侵袭能力和传播范围。随着医疗技术的不断进步，转移性肝癌的总体生存质量有了明显的提升，但病人的死亡率仍居高不下。因此，对于转移性肝癌病人，尤其是有多处转移的转移性肝癌病人，在有效控制肿瘤进展的同时应以提高晚期病人生存质量为原则。化疗是治疗癌症的常用方法［16］，与手术治疗相比，全身化疗对病人机体的损伤性小，但化疗药物主要是在肝脏内经肝药酶作用形成中间代谢产物，再经生物转化形成水溶性代谢产物排出体外，而这些药物代谢产生的中间代谢产物对肝脏有直接毒性作用，病人常难以继续化疗，降低了化疗所带来的生存获益。保肝治疗是有效改善病人肝脏功能的手段，在保证病人全身化疗的基础上有效控制病人肝脏指标的变化范围具有重要临床意义［17-18］。

化疗药物发挥抗癌作用主要是通过产生大量氧自由基、亲电子基等毒性物质攻击肝细胞膜，造成细胞质膜和细胞器的脂质过氧化损伤，最终导致肝细胞坏死，在化疗药物发挥细胞杀伤作用的同时会消耗机体大量超氧化物歧化酶（Super Oxide Dismutase，SOD）。还原型谷胱甘肽是一种人工合成的三肽，其化学名称为N-（N-L-γ-谷氨酰基-L-半胱氨酰基）甘氨酸，主要由谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸组成。还原型谷胱甘肽的作用主要有［19-21］：①对氧化还原系统和巯基酶均有较好的活化作用，能有效活化机体的SOD，补偿化疗药物治疗过程中对SOD的消耗，进而稳定细胞膜和线粒体；②结合机体亲电子基、氧自由基等毒性物质，有效清除氧自由基；③其水解产物甘氨酸是核苷酸和蛋白质合成的原料，不仅提供了肝细胞DNA合成的原料，也为蛋白质的合成提供原料，有利于肝细胞的修复和再生，进而保护肝脏功能。本研究观察组病人给予联合亲电子基、氧自由基等毒性物质治疗，并将其与常规对症治疗的临床效果进行对照，研究结果显示：观察组病人上腹不适、消化功能紊乱、乏力以及纳差等临床症状好转率明显高于对照组，说明还原型谷胱甘肽对肝脏具有较好的保护作用，能有效改善病人临床症状。治疗后观察组病人血清ALT、AST、GGT、TBil水平明显低于治疗前，且观察组病人血清ALT、AST、GGT水平改善总有效率明显高于对照组，进一步映证了还原型谷胱甘肽对肝功能的保护作用显著。本研究还对病人治疗期间不良反应进行观察，结果提示与常规对症治疗相同，未出现明显的不良反应，药物使用安全性较高。

综上所述，全身化疗同步应用谷胱甘肽对转移性肝癌病人肝脏功能的保护作用显著，能有效调节病人肝功能指标，且使用安全，提升了化疗依从性，使生存获益，值得在临床推广应用。