利妥昔单抗治疗婴儿难治性自身免疫性溶血性贫血5例

毛彦娜

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）系体内B淋巴细胞免疫调节紊乱，产生自身抗体和（或）补体，并结合于红细胞膜上，致红细胞破坏加速而引起的一组溶血性难治性贫血。AIHA症状重，病程迁延，病死率高，治疗目标是迅速控制溶血［1-3］。利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，与CD20+细胞结合后通过抗体依赖的细胞毒作用、补体激活及凋亡途径导致细胞死亡［4-5］。利妥昔单抗治疗成人原发免疫性血小板减少症（ITP）、AIHA及Evans综合征安全有效，但利妥昔单抗在婴儿患者应用少，国内外报道少见［6-7］；其在婴儿患者中的最适剂量、有效性及安全性尚不明确。笔者用利妥昔单抗治疗了5例激素及丙球治疗无效的难治性AIHA病儿，并观察治疗疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析郑州儿童医院2015年10月至2016年12月收治的5例AIHA病儿。年龄范围为3～11月（中位年龄7月），其中男4例，女1例。AIHA病儿均经激素及丙种球蛋白治疗无效。所有病儿治疗前均经其监护人知情同意并签署同意书。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 治疗方法利妥昔单抗（美罗华，上海罗氏制药有限公司，生产批号2015）：375 mg/m2，1次/周，共4次。为防止过敏反应的发生，应用利妥昔单抗时另一静脉通路予以甲沷尼龙，2 mg/kg，先于利妥昔单抗30 min并与利妥昔单抗同步应用。利妥昔单抗用后1天予以丙种球白5.0 g治疗，1次/周，共4次。4次利妥昔单抗应用后，口服强的松1 mg·kg-1·d-1，每周复查血常规逐渐减量，并予以丙种球蛋白5.0克/次/月，共4次。

1.3 疗效评估5例病儿均定期监测血细胞及网织红细胞变化、定期复查Coomb’s试验及淋巴细胞亚群。随访时间为疾病开始治疗至治疗后12个月。疗效标准：完全缓解（CR）是指临床症状完全消失，血红蛋白、胆红素正常。

2 结果

5例病儿应用利妥昔单抗治疗后均有效，其中4例随访至第12个月均获持续完全缓解（CCR），1例于治疗后第16周因严重的肺部感染治疗无效死亡（此例病儿治疗期间行基因测序提示有免疫缺陷）。应用利妥昔单抗治疗的起效时间范围为5～10周，中位时间7周。3例病儿Coomb’s试验于治疗12周时转阴，另1例随访至16周时转阴，1例因死亡未继续监测。淋巴细胞亚群中的B淋巴细胞数均于治疗1周后降至0，2例随访至6月时恢复至5%左右，4例至9月时均恢复正常，1例因死亡无法持续随访。

5例病儿对利妥昔单抗耐受较好，1例病儿于第1次应用30 min左右出现发热予以口服退热药后降至正常，5例病儿均未出现恶心、呕吐及皮疹情况。5例病儿的初始治疗时情况及治疗效果见表1。

表1 自身免疫性溶血性贫血病儿5例初始治疗时情况及治疗效果

3 讨论

AIHA可发生于任何年龄，婴儿期发病率低，常急性起病，临床表现为重度贫血，可伴有寒战、高热、呕吐和腹泻，严重时出现休克、昏迷。既往报道儿童继发性AIHA多于原发性AIHA［8］，因此本文5例病儿均行基因测序除外先天性溶血性疾病及免疫缺陷病，结果提示1例病儿行基因测序提示有免疫缺陷病。糖皮质激素及丙种球蛋白是治疗AIHA的首选一线药物，AIHA对糖皮质激素及丙种球蛋白的总体有效率为80%左右［9-10］，但仍有部分病儿对一线药物治疗无效或依赖较大剂量糖皮质激素，或需要长期免疫抑制治疗，治疗相关不良反应多。

利妥昔单抗是一种嵌合的抗CD20单克隆抗体，能直接与B淋巴细胞膜表面CD20结合，抑制B细胞增殖及诱导其凋亡，从而清除B细胞，抑制自身免疫抗体的形成。另一方面，利妥昔单抗-IgG分子与B淋巴细胞形成的免疫复合物减少效应细胞对红细胞的破坏。本文5例病儿应用利妥昔单抗治疗1周后均出现B淋巴细胞数目的下降，2例病儿于用药后6月开始回升，4例随访至9月时均可恢复。为预防因B淋巴细胞降低引起严重感染，此5例病儿均予以小剂量丙种球蛋白减少感染的发生率。本组资料结果显示5例病儿均治疗有效，即临床症状消失、血红蛋白于90 g/L以上、胆红素及网织红细胞下降至正常，4例持续完全缓解，1例死亡（因免疫缺陷合并严重肺部感染）；未见皮疹、恶心、呕吐及严重的过敏症状，提示利妥昔单抗治疗耐受良好。

综上所述，利妥昔单抗初步尝试用于治疗婴儿难治性AIHA是安全有效的，可作为一种新的治疗方式。治疗过程中注意预防急性输注反应，治疗后注意监测血常规、淋巴细胞亚群及血清免疫球蛋白定量的恢复情况。在B淋巴细胞数于治疗6个月恢复后，溶血是否再次复发、是否需要继续维持治疗、维持治疗时间、远期疗效及安全性仍需进一步研究。