TACE联合小剂量阿帕替尼治疗肝细胞癌合并门静脉癌栓

肖全平，牛焕章，高万勤，杨 海，李东民，杜廷伟，王 彤

(河南科技大学第一附属医院介入科，河南 洛阳 471000)

门静脉癌栓是肝细胞癌(hepatcellular carcinoma， HCC)的严重并发症之一，在HCC患者中发病率约20%～70%[1]。原发性HCC合并门静脉癌栓是目前临床治疗的难点，严重影响患者生存期，如不积极治疗，平均生存期仅6个月左右[2]。现有的治疗方法主要为外科手术切除、射频消融、粒子植入、TACE、放射治疗、门静脉支架置入等，但治疗效果并不理想。控制肿瘤及癌栓进展是延长患者生命的关键。根据巴塞罗那临床肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer， BCLC)[3]和2017版原发性肝癌诊疗规范[4]，HCC合并门静脉癌栓的推荐治疗方案为TACE、外科手术切除、放射治疗及靶向药物治疗。本研究探讨对临床不可切除的原发性HCC合并门静脉癌栓患者采用TACE联合小剂量阿帕替尼治疗的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年7月—2017年12月90例就诊于我院的临床不可切除原发性HCC合并门静脉癌栓患者，男51例，女39例，年龄78～43岁，平均(55.6±3.1)岁。门静脉癌栓位于门静脉左支28例，右支40例，同时累及左支与右支17例，位于门静脉主干5例。纳入标准：①确诊原发性HCC；②肝功能Child分级为A或B级；③上腹部增强CT证实门静脉癌栓形成(图1A、1B)，但有丰富侧支循环；④无法接受外科手术治疗。排除标准：①预计生存期<3个月；②门静脉主干完全阻塞且侧支循环少；③血小板<60×109/L；④近1个月内有脏器出血；⑤凝血功能障碍，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)>2.5；⑥心、肺、肾等重要脏器功能不全；⑦碘对比剂过敏。将90例患者随机分为2组，治疗组38例给予TACE联合小剂量阿帕替尼治疗，对照组52例行单纯TACE治疗。2组患者基线资料见表1。

1.2 仪器与方法

1.2.1 对照组 采用Simmens Biplannar Artiz DSA机引导TACE治疗。常规双侧腹股沟区消毒、铺巾，局部麻醉。于右侧腹股沟股动脉搏动最明显处，采用Seldinger技术穿刺，置入5F导管鞘(泰尔茂，日本)，经鞘将5F RH导管(Cook公司)置于肠系膜上动脉，行间接门静脉造影，观察门静脉通畅情况及血流方向。而后行腹腔干造影，观察肝总动脉、脾动脉、胃左动脉。再将5F RH导管置于肝总动脉，造影寻找肿瘤供血动脉及其分支血管(图1C)。必要时加行膈动脉、肠系膜上动脉及肾上腺动脉造影。以导管、微导管超选择至肿瘤供血动脉血管后，分别缓慢灌注50 ml稀释的糖化奥沙利铂(0.1 g)及50 ml稀释的水化5-氟尿嘧啶(0.5 g)，灌注时间>10 min；而后先采用10 ml碘化油及20 mg表阿霉素混合成的乳化剂进行栓塞，再用栓塞微球进一步栓塞，前向血流停止视为栓塞终点(图1D)，结束TACE治疗。

表1 2组患者基线资料比较

1.2.2 治疗组 TACE治疗方法同前。患者于治疗后第3天开始口服阿帕替尼，每日剂量250 mg。

1.3 疗效评价 术后进行随访，随访终点至患者死亡；记录患者术后生存情况。分别于术后1、3、6、12、24个月复查增强CT(图1E)，参照改良实体肿瘤疗效评价标准(modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST)[5]评估疗效：①完全缓解(complete response， CR)，肿瘤完全消失；②部分缓解(partial response， PR)，肿瘤体积较治疗前缩小>50%；③稳定(stable disease， SD)，肿瘤体积较治疗前增大≤25%或缩小≤50%；④进展(progressive disease， PD)，肿瘤体积较治疗增大>25%。计算治疗有效率，有效率(%)=CR+PR/(CR+PR+SD+PD)×100%。此后每1、3、6、12、24个月复查一次增强CT。并分别于治疗前及治疗后1、3、6、12个月进行甲胎蛋白检测。随访期间如发现肿瘤复发则再次进行介入治疗。

记录术后并发症情况。并根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)癌症常见毒性反应事件评价标准(即NCI CTC v4.0)[6]；如有其中未列出的指标，则判断标准如下：1级，仅有不舒服感觉但不影响正常活动；2级，感觉不舒服且影响正常活动；3级，不能正常活动或工作；4级，致残或致死。

1.4 统计学分析 采用SPSS 16.0统计分析软件。计量资料以±s表示，2组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分率表示，采用χ2检验进行比较。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，以Log-rank法比较2组间生存率。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2组患者TACE治疗的技术成功率均为100%。对治疗组累计介入栓塞75次，每例患者(1.87±0.14)次；对照组累计介入栓塞198次，每例患者(3.81±0.68)次。术后平均随访时间为(18.68±4.02)个月。

2组间治疗前甲胎蛋白水平差异无统计学意义(t=20.15，P=0.08)，而治疗后1、3、6、12个月治疗组甲胎蛋白水平均较对照组均明显下降(P均<0.05)，见表2。

表2 2组患者治疗前后甲胎蛋白水平比较(±s， μg/L)

表2 2组患者治疗前后甲胎蛋白水平比较(±s， μg/L)

组别治疗前治疗后1个月治疗后3个月治疗后6个月治疗后12个月治疗组(n=38)14 302.15±20.193 123.00±11.19710.12±3.1915.29±2.0323.76±1.05对照组(n=52)15 690.13±20.197 609.05±1.56 3 210.06±1.191 210.00±1.193 018.13±0.19t值20.152.391.571.391.02P值0.080.010.010.010.01

图1患者男，56岁 HCC合并门静脉癌栓 A.上腹部增强CT动脉期示肝右后叶HCC； B.门静脉期可见门静脉右支癌栓形成(箭)； C.TACE术中造影示HCC肿瘤染色明显，血供丰富，血管湖形成(箭)，门静脉右支癌栓亦可见染色(箭头)； D.以碘化油及表阿霉素乳化剂栓塞后，再用100～300 μm微球栓塞肿瘤供血动脉，造影示碘油沉积良好，肿瘤染色消失； E.TACE联合小剂量阿帕替尼治疗6个月后复查上腹部增强CT示碘化油沉积良好，肿瘤明显缩小2组间术后不同时间疗效差异均有统计学意义(P均<0.05,表3)。治疗组术后1、3、6、12、24个月肿瘤治疗有效率分别为89.47%(34/38)、84.21%(32/38)、78.95%(30/38)、34.21%(13/38)和10.53%(4/38)；而对照组仅为75.00%(39/52)、67.31%(35/52)、25.00%(13/52)、3.85%(2/52)和19.23%(10/52)。治疗组生存期为15～30个月，平均(17.12±1.55)个月；对照组生存期为13～25个月，平均 (14.21±2.13)个月；2组患者生存期差异有统计学意义(t=1.85，P=0.01，图2)。

表3 术后随访疗效评价结果(例)

注：治疗组38例中，随访至术后1、3、6、12个月时均无死亡病例，术后24个月死亡15例；对照组52例中，随访至术后1、3、6、12个月时均无死亡病例，术后24个月死亡30例

2组中均无肝脓肿、肝性脑病、肝衰竭等严重术后并发症发生；患者术后不良反应发生情况见表4。腹痛在对照组中发生率最高，为96.15%(50/52)；而转氨酶升高在治疗组中最为常见，占92.11%(35/38)。除恶心、呕吐(χ2=9.13，P=0.35)外，治疗组其他不良反应发生率均明显高于对照组(P均<0.01)。

图2 TACE联合小剂量阿帕替尼治疗HCC合并门静脉癌栓患者生存曲线

3 讨论

门静脉癌栓作为HCC的一种严重并发症，如不积极治疗，将严重威胁患者生命[7]。HCC合并门静脉癌栓的治疗是临床难题，总体治疗效果差，外科手术切除是目前首选治疗方法，但多数HCC起病隐匿，发现时已属中晚期，失去手术机会[8]。TACE是治疗中晚期HCC的有效方法，通过栓塞肿瘤及癌栓的供血动脉，达到控制肿瘤生长的目的。但TACE治疗也存在栓塞不彻底或术后肿瘤新生血管形成，从而影响疗效的可能[2]。肿瘤新生血管提供的氧和营养物质可为肿瘤细胞再生、肿瘤复发及转移提供基础[9]，血管内皮生长因子-2(vascular endothelial growth factor-2， VEGF-2)与肿瘤复发关系密切[10]。阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用是抑制肿瘤血管生成。阿帕替尼在人体生物利用度高，安全性良好，其对多种类型肿瘤的控制作用已被证实[11]。一项临床Ⅱ期研究[12]表明阿帕替尼对晚期HCC患者具有潜在生存获益，将121例患者随机分配至阿帕替尼每日剂量850 mg组和750 mg组，结果显示中位生存期分别为9.7个月和9.8个月，肿瘤治疗有效率分别为48.57%和37.25%。本研究随访发现治疗组术后1、3、6、12、24个月肿瘤有效控制率为89.47%(34/38)、84.21%(32/38)、78.95%(30/38)、34.21%(13/38)和10.53%(4/38)；而同期对照组分别为75.00%(39/52)、67.31%(35/52)、25.00%(13/52)、3.85%(2/52)和19.23%(10/52)。治疗组优于对照组，分析原因为TACE术后口服阿帕替尼抑制肿瘤血管再生、抑制肿瘤复发。

表4 2组患者术后不良反应发生情况(例)

绝大部分HCC肿瘤及其合并门静脉癌栓由动脉血管滋养，通过增强CT扫描可发现这一现象[13]，这亦可能是TCAE术后口服阿帕替尼后癌栓趋于稳定的原因之一。本研究口服阿帕替尼后TACE平均治疗次数为(1.87±0.14)次，且肿瘤及门静脉癌栓趋于稳定，而单纯TACE的平均治疗次数为(3.81±0.68)次，且术后肿瘤易复发、门静脉癌栓有进展趋势，其主要原因为术后肿瘤新生血管形成，也可能与频繁TACE治疗刺激肿瘤细胞转移有关。频繁的TACE治疗会引起肝脏储备下降，致使肝功能恶化。因此，在控制肿瘤进展的前提下，应尽量减少TACE治疗次数。甲胎蛋白是HCC较为特异的指标，本研究发现术后1、3、6、12个月，治疗组较对照组甲胎蛋白水平均明显下降，且治疗组患者术后生存期明显长于对照组，表明TACE术后小剂量阿帕替尼治疗较单纯TACE治疗的中远期疗效更好,与金鑫荔等[14]的研究报道相符。

但阿帕替尼为多靶点抗肿瘤靶向药，不良反应较多，其中以高血压、手足综合征、蛋白尿较常见[15-17]。阿帕替尼的常规剂量为每日500 mg，但其不良反应致使部分HCC患者尤其是老年HCC患者无法适应。研究[18]报道，每日分2次口服阿帕替尼500 mg(每次250 mg)的患者中治疗相关3级以上高血压、手足综合征、蛋白尿发生率为4.5%、8.5%、2.3%；本研究中，治疗组患者口服小剂量阿帕替尼(每日250 mg)，上述3级以上不良反应发生率为2.63%(1/38)、5.26%(2/38)、0。小剂量阿帕替尼骨髓抑制致使红细胞、白细胞及血小板减少的发生率分别为57.89%(22/38)、34.21%(13/38)、55.26%(21/38)，其中3级以上的发生率为10.53%(4/38)、2.63%(1/38)、5.26%(2/38)，通常1级或2级的不良反应经对症处理后症状均可缓解，但对发生3级以上不良反应者需暂时停药观察，如症状缓解可继续口服原始剂量，如无缓解则终止用药；对于重度骨髓抑制，尤其血小板低于50×109/L者，应立即停药。

本研究发现小剂量阿帕替尼亦有明显抑制肿瘤作用，且多数术后不良反应较为轻微，3级以上不良反应较少，患者更易耐受；TACE联合小剂量阿帕替尼相对于单纯TACE治疗HCC合并门静脉癌栓，对肿瘤的抑制作用更强且患者生存期更长。但本研究由于样本较小、随访时间有限，2组患者同质性很难做到完全一致，仍需今后大样本、长时间随访研究。