黄酮类化合物制备包合物的研究进展

宁东元，张秋云，覃晓莉，黄秀香

黄酮类化合物制备包合物的研究进展

宁东元，张秋云，覃晓莉，黄秀香

（河池学院 化学与生物工程学院，广西 河池 546300）

黄酮类化合物是一类重要的天然产物，其生理活性受到学界的广泛关注，但其水溶性差、生物利用度低的缺点限制了其临床应用。而β-环糊精及其衍生物通常用作包合材料，将黄酮类化合物作为客体分子容纳在内，形成分子囊。综述了前人关于制备黄酮类化合物的包合物的相关研究，制成包合物可显著提高黄酮类药物的水溶性和稳定性，并提高生物利用度，提升黄酮类化合物的成药性。

黄酮类化合物；包合物；增溶；研究进展

1 引言

黄酮类化合物（flavonoids）的基本骨架为2-苯基色原酮（flavone），是一种广泛存在于自然界中的化合物。黄酮类、黄酮醇类、异黄酮类、黄烷酮类等都是它的分支类[1-2]。黄酮类化合物分布广泛，它的作用十分多样，包括抗氧化性质、扩冠作用、抗肿瘤活性、雌激素样作用等。

虽然黄酮类生理作用广泛，但是黄酮类化合物十分难溶于水，这是由于它的分子结构造成的。黄酮类化合物的分子结构整体大多为一个平面，因而分子间距离很短，可呈堆积结构，溶剂或溶质难以分散这些分子，所以其水溶性与成药性较差，生物利用率较低，很大程度上限制了它的应用。

近几年来，国内外对黄酮类化合物包合物的研究持续不断，包合材料包括了冠醚、葫芦脲、环糊精等，而以环糊精及其衍生物最为常用。环糊精（CD）的外观形状为白色的结晶状粉末，具有特殊的结构与性能——外亲水环，内疏水环，圆形空心管型。由于其本身安全无毒，环糊精最先被应用的领域是医药领域。环糊精或其衍生物常用来包合药物，可以提高药物溶解度和生物利用度，更可使药物变得更加稳定，其药物的毒性与副作用也有所降低，还有掩盖药物不良气味和臭味等作用。这已成为药剂学领域中解决药物水溶性不理想和提升药物稳定性的经典方法。

2 研究进展

2.1 黄酮、黄酮醇类化合物制备包合物的研究进展

黄酮和黄酮醇类化合物由于其分布广泛，在多种常见中药中含量较多，提取分离较容易，目前针对它们的研究较多。常见的黄酮和黄酮醇类化合物有木犀草素和槲皮素等。但黄酮和黄酮醇类化合物结构组成是一个大平面共轭体系，分子间相互吸引，并紧密地堆积在一起，普遍水溶性不理想，成药性相当差。

李锦莲[3]等人采用饱和水溶液法制备木犀草素-β-环糊精包合物，其水溶性比木犀草素提高了约40倍。王灵杰[4]等也采用了同样的制备方法对木犀草素-DM-β-环糊精包合物做了实验研究。红外图谱显示，制成的包合物和物理混合物的图谱有明显差异，而在溶解度研究中，木犀草素-DM-β-环糊精包合物显示了极大优越性，比木犀草素的水溶性增大了10 000倍以上。显然，制备包合物为解决木犀草素存在的难溶性、不稳定性及刺激性提供了非常好的方法。

研究人员开始制备槲皮素包合物的尝试更早，研究更为系统，这是由于槲皮素由于其存在3位醇羟基，在水中和极性溶剂如乙醇等的溶解性较之木犀草素有所提升。从1988年闫汝南[5]等为了改善槲皮素的溶解度，将槲皮素与β-环糊精制成包合物，发现水溶性提高后，在之后的十几年里，中国对槲皮素包合物的研究持续不断，将槲皮素制备成包合物后溶解度和稳定性显著提升。1998年邵伟[6]等确认了槲皮素β-环糊精包合物比槲皮素的溶解度增加了8.33倍；2001年姜新道[7]等用搅拌—浓缩—减压干燥的方法制备了槲皮素与M-β-环糊精包合物，槲皮素与M-β-环糊精包合的比例为 1∶1；而包合物相比于槲皮素在水中的溶解度要好得多。这标志着人们开始进行槲皮素与改性后的环糊精制备包合物的研究，2002年王茹林[8]等用相溶解的方法制备黄酮类化合物与β-环糊精及其衍生物的包合物，相溶解图表显示β-环糊精和芦丁、槲皮素、桑色素形成 1∶1 型包合物。包合物相溶解的下降顺序为：M-β-环糊精→DM-β-环糊精→β-环糊精。其中，以M-β-CD和槲皮素制成的包合物溶解度提升最多，比槲皮素在水中的溶解度高出50倍。

2.2 异黄酮、二氢异黄酮类化合物制备包合物的研究进展

异黄酮类与黄酮类的差别仅仅在于其B环位置的连接，异黄酮类C2和C3双键被氢化成单键后形成的化合物即为二氢黄酮类化合物，葛根素和大豆素是常见异黄酮。

在张东升等人对葛根素-羟丙基-β-环糊精包合物的制备研究中，包合物经由圆二色谱、IR、UV及薄层色谱等分析手段表征，形成的包合物理化性质发生了不同于客体分子的差异，突出表现为水溶性改善：葛根素在水中的溶解度仅为 0.010 3 mol/L，而葛根素-β-环糊精包合物和葛根素-羟丙基-β-环糊精包合物的水溶性比原形化合物分别增大了1.56倍和30.70倍。

而最近Deng等报道了混悬法制备大豆素与DM-β-环糊精和SBE-β-环糊精包合物的研究，制备方法简单易行，而且包合物经由1-HNMR、DSC、XRD等手段进行了表征，SEM的结果显示，包合物较之大豆素的粒径明显减小，这预计会有利于溶解度的提升。溶解度实验也证实了大豆素的这两种包合物相比与大豆素母体的水溶性分别提升了1 474倍和1 285倍，极大地改善了大豆素的溶解性。

2.3 二氢黄酮、二氢黄酮醇类化合物制备包合物的研究

二氢黄酮和二氢黄酮醇类化合物，其C环含有2级碳，属于非平面结构而相对易于溶剂化，橙皮中的橙皮苷属于二氢黄酮类，而二氢槲皮素和二氢桑色素属于二氢黄酮类。其分子结构排列不紧密，极性大，黄酮类化合物互相吸引的程度降低，分子间渗透增加。与黄酮和异黄酮类的化合物相比它们的水溶性较好，但是如果要将之作为药物应用的话则仍然不够理想。

刘本国等人采用饱和水溶液法制备橙皮苷的DM-β-环糊精包合物，包合物经IR、UV、DSC、XRD进行了表征，SEM和XRD的结果显示橙皮苷为一球状晶体，而橙皮苷包合物呈片状无定型粉末形态，无定型粉末由于不存在晶格能更易溶解，溶解度研究证实了橙皮苷的DM-β-环糊精包合物相比于橙皮苷水溶性提升了58倍。

3 结语

环糊精及其衍生物对黄酮类化合物的增溶效果十分显著，且羟丙基-β-环糊精比β-环糊精作用更好，有更好的水溶性，包合效果更好，可为黄酮类化合物的临床使用和新剂型的研究提供依据和参考。以上讨论的化合物均是从植物中直接提取的天然化合物，这些原型化合物做包合物的效果已经经过试验验证，对黄酮类化合物做包合物的研究应不满足于此，黄酮类化合物存在许多的可修饰位点，可对其结构进行有针对性的修饰，合成脂溶性增大，透皮透膜性质较好，生物利用度改善的黄酮类化合物的衍生物，再将其制备成包合物，更大提高其水溶性和稳定性，以期开发出成药性更好、活性更高、更具有临床使用价值的药物。

［1］崔强，陈景超.黄酮化合物生物活性及合成研究进展［J］.中国新药，2008，12（10）：810-816.

［2］肖咏梅，李明，毛璞，等.黄酮类化合物生物改性及活性的研究进展［J］.河南工业大学学报（自然科学版），2019（2）：123-131，139.

［3］李锦莲，李秀玲，于德成，等.木犀草素-β-环糊精包合物的研究［J］.中国新药杂志，2004，13（6）：524-526.

［4］王灵杰，郑彩虹.木犀草素羟丙基-β-环糊精包合物的制备及其鉴定［J］.中国现代应用药学杂志，2006，23（6）：477-479.

［5］阎汝南，夏开元，常新全.槲皮素和芦丁溶解度的改进［J］.中草药，1988，19（11）：12-14.

［6］邵伟，王金山，王春香，等.槲皮素-β-环糊精包合物的研究［J］.高等学校化学学报，1998（7）：1101-1103.

［7］姜新道，刘振胜，王芬，等.槲皮素-部分甲基化-β-环糊精包合物的研究［J］.山东医药工业，2001，20（3）：3-4.

［8］王茹林，杨郁，双少敏，等.β-环糊精衍生物对黄酮类药物的增溶作用［J］.应用化学，2002，19（7）：702-704.

O629

A

10.15913/j.cnki.kjycx.2019.13.017

2095－6835（2019）13－0041－02

宁东元（1988—），男，广西桂林人，硕士研究生，讲师，主要研究方向为化学生物学。

黄秀香，女，广西都安人，硕士研究生，河池学院化学与生物工程学院党委书记，教授，主要研究方向为有机化学。

〔编辑：严丽琴〕