分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展

李丽娟　武晓雪　宋垒垒

摘 要：近年来前列腺癌的发生率逐渐提升，死亡率也开始增加，在中晚期前列腺癌治疗的过程中，主要采用去势治疗方式，但是，去势治疗法的应用，存在很多难点，在化疗之后虽然属于后续的主要治疗方式，但是，很容易发生耐药问题。根据最新研究可以得知，为预防去势治疗法的抵抗性，在前列腺癌实际化疗之后，应该合理的利用相关抗雄激素药物，能够促使生存率的全面提升。针对于此，下文分析去势抵抗性前列腺癌耐药机制，研究相关的情况，并分析雄激素受体和自噬在相关耐药期间所发挥的调控作用，旨在为临床诊疗工作提供依据。

关键词：去势抵抗性 前列腺癌 化疗耐药机制

中图分类号：R737文献标识码：A文章编号：1003-9082（2019）11-0-02

目前，在临床诊疗中可以发现，前列腺癌的发生率逐渐提升，已经成为威胁男性生命安全的主要疾病。在发病率提升的情况下，去势治疗期间出现的抵抗问题成为主要的工作难点，后续治疗通常将化疗作为主要工作，但是，很容易发生耐药性的问题，治疗的效果较低。所以，在临床治疗的过程中，应根据实际的耐药特点和机制，正确的解决问题，为后续的发展夯实基础。

一、雄激素受体表达对前列腺癌治疗效果产生的影响

前列腺癌的发病具有隐匿性特点，一般在确诊的过程中，病情已经发展到中晚期，多选择采用去势治疗方式，但是，多数患者在治疗一年到三年期间，经常会发展成为去势抵抗性的前列腺癌，生存周期少于二十个月。根据相关研究得知，雄激素受体在去势治疗方面具有重要位置，也是诱发出现抵抗的主要原因，表达情况和去势治疗敏感性存在直接的联系。

对于雄激素受体而言，其是甾体激素的受体超家族，也属于配体依赖类型的核转录因子。在相关的雄激素睾酮成分和AR成分相互结合之后，会促使AR的激活，之后会进入到细胞核之内，然后利用和靶基因启动因子DNA之间的整合，更好的进行细胞转录程序的调控，以此实现细胞生长与存货等基因转录的激活目的，例如：相关的前列腺癌特异类型抗原，主要受到雄激素的调控。在此过程中，AR除了可以实现前列腺功能的维持作用之外，还能于去势抵抗转化期间，起着一定的作用，其机制表现为：AR的扩增形式、基因点突变形式、转录调节因子之间的作用形式等等。在各种治疗方案中，雄激素受体表达存在差异，AR所表现出来的雄激素依赖性改变作用有所不同，进而出现的机制存在差异。

徐佩行，沈益君[1]专家在研究中，选取转移类型去势抵抗性的前列腺癌患者20例，采用恩杂鲁胺合理的进行治疗，其属于雄激素受体抑制剂，每天服用一次，服用药物之后其会和AR之间形成一定的结合反应，对AR向着细胞核转运还有DNA的显示有着一定的抑制作用，采用此类药物合理的治疗，与传统的安慰剂和降低睾酮类型的药物治疗法相较，生存期有所增加，病死率也逐渐减少。喻琳[2]专家在研究中发现，去势抵抗性前列腺癌，在实际化疗以后，合理的应用抗雄激素药品，有助于全面增加生存时间和周期，这也表明在患者化疗之后，可能会恢复相关的去势治疗敏感特点，但是，相关的发生机制还没有明确。所以，在实际化疗期间，需要正确的分析雄激素受体的表达变化特点和各种发生特点，并按照患者的症状和发病规律，正确的开展相关的治疗活动，以此全面提升各方面的治疗工作效果和水平，改变以往的工作方式和方法。

二、自噬和前列腺癌化疗耐药性之间的关系

张赛，邱明宁，汤焕城， 等.[3]专家在研究中认为自噬主要就是具有细胞质空泡化特点的溶酶体依赖性讲解途径，根据最新的研究可以得知，细胞自噬与肿瘤化疗耐性存在直接联系。患者在多次进行化疗以后，肿瘤细胞尤其是肿瘤之内的细胞，会出现营养受限的严重问题，缺血现象和缺氧现象明显，会刺激自噬开始，之后肿瘤细胞会在自噬的影响之下，细胞之内物质出现降解现象还有循环利用的现象，使得新陈代谢发生明显的改变，而应激概念进行适应性的应答，会实现最终的生存目的。肿瘤发病晚期以后，自噬主要就是相关肿瘤中央无法直接在循环作用中更好的获取到营养的肿瘤细胞生存机制。另外，在肿瘤于恶劣环境之下的情况下，可以利用提升自噬的方式，去除因为电离辐射或者是细胞毒性影响而出现损害的大分子、线粒体，并且还能形成线粒体凋亡信号的阻断作用，使其不再级联传导。一般情况下，自噬在一定程度上会起到线粒体的分隔作用，且能够预防促凋亡因子扩散，例如：细胞色素还有AIF因子，此类机制在一定程度上可能会成为相关的肿瘤细胞的放疗和化疗耐受现象，这也是避免出现细胞凋亡的主要因素。

由上述可以得知，自噬主要是为相关肿瘤细胞提供一定的能量，形成凋亡信号传导的一定阻断作用，使得相关的肿瘤细胞形成化疗的耐受作用。在前期实际研究的过程中，已经明确了自噬属于肿瘤化疗耐药的主要机制，在使用化疗药物的过程中，会诱发自噬，对其进行抑制，能够促使癌症细胞化疗药物敏感性的提升，并导致线粒体膜电位损伤问题有所增加。此类研究可以证明，对细胞自噬形成抑制作用的药物，能够作为癌症治疗方面的辅助方式，有助于全面提升各方面的化疗效果。

雷蕾，王娴，王晓稼[4]专家认为去势抵抗前列腺癌的相關患者，目前在临床方面主要使用相关的多西他赛药物、米托蒽醌药物进行姑息治疗处理，然而，在多次化疗的过程中，患者非常容易有化疗药品的抵抗性问题，导致相关的化疗效果降低。目前有很多学者在研究的过程中，发现雄激素的受体在表达的过程中，和去势抵抗的抗雄激素类型药物的抵抗存在直接联系，细胞自噬于前列腺癌的去势治疗方面，起到一定的作用。但是，在已经形成去势抵抗前泪先爱之后，相关的自噬还有化疗药物耐药之间有没有联系、相关的肿瘤细胞死亡率等，与雄激素受体的表达状态和规律存在一定联系，应该予以重视，并合理的进行分析。

三、 通路对自噬所产生的调控作用

朱进[5]专家在研究中得知 信号通路而言，属于最新发现的“受到细胞因子刺激的相关信号转导通路”，主要会参与到相关的细胞增殖流程、分化流程、凋亡流程和免疫调节流程。对于STAT特异信号而言，其具有持续性的表达特点，尤其是3信号，已经可以证明与刺激细胞增生还有凋亡抑制存在直接联系。一般情况下，STAT3在相关的造血系统肿瘤还有其他的一些实体肿瘤方面，具有异常的表达特点，像是前列腺癌，表达形式非常异常，值得注意的是， 可以形成肿瘤细胞化疗耐药的信号转导通路，在其激活之后，会使得细胞的生命时间延长，而 通路的持续性活化，会利用凋亡蛋白表达的上调形式，形成肿瘤细胞凋亡的抑制作用，和相关的肿瘤发病情况存在直接联系。

许洪修.[6]专家在实际检查的过程中，发现正确进行 表达抑制，会促使相关肿瘤的生长，使得肿瘤细胞快速的凋亡。而异常的 活化，主要利用提升癌基因和抗凋亡蛋白的表达方式和各种途径，形成化疗药物的一定抵抗形式，使得肿瘤细胞加快的生长。在前期的分析中可以了解到，激素非依赖类型的前列腺癌患者，相关的癌细胞中 活性会比激素类型依赖性患者身体之内的高很多，并且低活性类型PC3细胞与其他细胞相较，对化疗所采用的顺鉑药物更加敏感，长时间使用低浓度的顺铂进行化疗，也会导致 的活性提升，这也证明 可能会对癌细胞的顺铂药物抵抗性和敏感性产生直接影响。在分析 信号途径的过程中可以发现，上游JAK络氨酸激酶方面的选择抑制剂，会对激酶活化产生阻断性的影响，使得 的激活受到影响，以此形成了良好的肿瘤细胞的抑制作用，并且快速促使其凋亡，所以，在实际治疗的过程中，可以将络氨酸激酶方面的选择抑制剂还有顺铂药物有机的整合在一起，相互产生良好的药物作用，使得癌细胞的生长受到良好的抑制，并促使相关癌细胞的有效凋亡。

一般情况下，自噬反应还有凋亡反应存在一定的依存关系还有转换关系，但是目前还没有明确具体的作用机理，多数学者认为自噬反应还有凋亡反应的蛋白组织，会呈现出互相作用的状态，对细胞死亡的信号转导产生一定影响，所以，在相关的去势抵抗实际治疗的过程中，应总结丰富的经验，按照具体的发病情况和癌细胞的自噬反应还有凋亡反应合理的分析，并利用 的分析，了解实际情况。由于当前还没有过多的 与去势抵抗前列腺癌的耐药性关系分析成果，也没有过多的雄激素受体表达研究，所以，应该结合患者发病特点准确治疗[7-8]。

讨论

在去势抵抗前列腺癌实际研究的过程中，目前虽然已经明确了相关机制，但是尚未提出关于 还有细胞凋亡、雄激素受体表达等相关的内容，所以，应结合具体情况合理、仔细的进行分析，为临床治疗提供依据。

参考文献

[1]徐佩行，沈益君.去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展[J].中华实验外科杂志，2019，36（1）：190-193.

[2]喻琳.多西他赛联合YK-4-279抑制前列腺癌的作用及机理研究[D].广东：广东工业大学，2017，22（34）134-198.

[3]张赛，邱明宁，汤焕城， 等.去势抵抗性前列腺癌发生多西紫杉醇耐药的相关机制及其治疗进展[J].肿瘤，2016，36（10）：1165-1170.

[4]雷蕾，王娴，王晓稼.沙利度胺治疗常见非血液系统肿瘤的研究进展[J].国际肿瘤学杂志，2016，43（9）：711-714.

[5]朱进.睾丸孤核受体4在CD133阳性前列腺癌细胞侵袭转移中的作用及机制研究[D].江苏：苏州大学，2016，45（23）156-189.

[6]许洪修.AR-V7在前列腺癌中的作用及前列腺分子靶向治疗进展[D].甘肃：兰州大学，2016，44（24）156-188.

[7]杨业国.Skp2与前列腺癌细胞紫杉醇耐药相关[D].广西：广西医科大学，2016，33（46）177-233.

[8]郭艳霞.原癌基因AGR2介导前列腺癌耐药与侵袭转移的机制及逆转耐药的应对策略[D].山东：山东大学，2016，43（24）156-178.