国外兽用抗菌药管理机制

抗菌药可用于预防、控制、治疗动物疾病及促进动物生长,因此推动了全球畜牧业的健康发展。但是抗菌药广泛应用的同时,耐药菌也随之产生，因而导致药物疗效减弱甚至消失，给畜牧养殖业带来巨大的经济损失。近些年来，农业农村部始终保持加大监管兽用抗菌药和使用管理的工作力度，多措并举。

随着畜产品贸易的全球化，耐药菌株在国际间开始传播和蔓延，各国政府及相关组织在认识到滥用兽用抗菌药的危害后，积极采取措施控制耐药性的产生和蔓延。那么国外针对兽用抗菌药物是如何实施监管的呢？

美国兽用抗菌药综合治理途径

美国兽药管理工作主要由食品药品管理局 (the Food and Drug Administration,FDA)和农业部(United States the Department of Agriculture,USDA)来负责(图1)。此外,疾病控制和防治中心（CDC）、环境保护局（EPA）、州药事委员会（SBP）、美国兽医协会（AVMA）、国家卫生研究院（NIH）、USDA 下设的食品安全检验局（FSIS）、动植物健康检验局（APHIS）和农业研究局（ARS）都参与到抗菌药耐药性的管理和监控。

1 成立机构间抗菌药耐药性联邦工作组

1998 年 11 月 18 日联邦注册发布了“食品动物用抗菌新兽药的微生物作用对人类健康影响的评价”指导草案,这是政府机构考虑抗菌兽药用于食品动物相关问题的第一步。

1999 年为了减少抗菌药耐药性对人类公共卫生的危害，CDC、HIN 和FDA 主导下，10 余个机构创立了机构间抗菌药耐药性联邦工作组（TFAR）。2001 年1 月该工作组正式发布了“对抗耐药性公共卫生工作计划”，主要针对人用和兽用抗菌药耐药性问题，从监测、预防与控制、研究、产品研发中的不同议题提出建议和目标，并指定相关负责部门，包括84 项条款，并且每年都发布公共计划实施的年度进展报告。

2 制定相关指导文件

从1999 年到2004 年，美国制定了和发布了“关于评价抗菌新兽药对人的微生物的安全影响和确保新的抗菌药物在食品动物使用的安全框架”、“食品动物用抗菌药临界值的确立方法”、“抗菌新兽药对与人类健康相关细菌微生物学影响的安全性评价”指导原则、“用于食品动物的抗菌新兽药耐药性预审资料指南”等指导文件。

这些文件明确表明耐药性临界值和监测临界值的重要性，明确了解到抗菌药用于食品动物，可以改变动物的肠道菌，包括增加病原体荷载量使之产生耐药性，确立食品动物用抗菌药临界值，将兽用抗菌药对目标菌群对的潜在影响的评价程序作为新兽药报批的一部分等。

3 进行耐药性监测

为了解抗菌药耐药性的产生、威胁程度和耐药性随时间转移的趋势等信息，1996 年DHHS/FDA/CVM、DHHS/CDC、USDA 合作成立了国家抗菌药耐药性监测系统(NARMS)，主要对人、动物、零售食品中分离的食物传播病原体的耐药性进行监测，初步决定也将对动物饲料成分进行监测。

4 制作风险分析模型

为了更好的评估动物用抗菌药对人类健康的影响，CVM 建立了定量风险评估模型，包括1998—1999 年FDA/CVM 对由于消耗鸡肉而引起的耐氟喹诺酮类的弯曲杆菌对人类健康影响的评估、评价人类屎肠球菌对链阳霉素的耐药性和在食品动物用链阳霉素之间的关系从而阐明耐药因子的转移等。

图1 美国兽药耐药性管理机构

5 颁布禁令

从1997 年起，美国颁布了一些兽用抗菌药使用禁令。1997 年，由于耐药性问题，FDA 禁止将氨基糖苷类作为非限制性药物使用；2003 年禁止糖肽类抗菌药在进出口动物源食品中使用；2005 年，由于恩氟沙星用于家禽感染可能导致人类弯曲杆菌耐药性的增加，禁止恩氟沙星用于治疗家禽细菌感染。

6 制定《慎用抗菌药治疗原则》

美国兽药协会成立了抗菌耐药性指导委员会，强调应通过合理的饲养管理降低抗菌药的使用量，通过合理使用抗菌药降低耐药性的产生和蔓延，并制定了《慎用抗菌药治疗原则》，用于指导兽医人员治疗牛、家禽、猪、马、猫、狗、食用鱼等的临床用药。

美国兽用抗菌药管理现状

1 美国抗生素管理方案（ASP）

在抗菌药物耐药日益严重的情况下，2016 年，美国白宫发布了一项行动计划，要求到2020 年抗生素的不当使用情况要显著改善。其中计划之一就是实施抗生素管理方案（ASP）。这份新的计划案与2007 年发布的抗生素管理指南相比，更加注重个体化干预。该计划虽是针对医疗机构的，但有些内容同样适用于兽用抗菌药物管理。

2 其他管理策略

尽管美国被指在抗菌药物管理方面相对落后于欧洲，但对我国而言，仍然有值得学习的地方：

（1）美国对兽用抗菌药物的监管十分严格，农场主想要得到某种抗菌药物，必须先得到执业兽医的处方，且药店不能直接向公众出售抗菌药物，否则将承担高额罚款和民事责任，甚至刑事责任。

（2）美国实行抗菌药物研发激励政策，鼓励抗菌药物研发，缓解细菌耐药。

（3）养殖户必须建立可溯源档案，同时做好农场兽用抗菌药物的使用记录。

（4）重视执业兽医师在兽用抗菌药物管理中的作用，定期对执业兽医进行培训和考核。

（5）定期开展抗菌药物使用情况问卷调查，对兽用抗菌药物实施监控和统计。

欧盟兽用抗菌药管理概况

欧盟兽用抗菌药耐药性管理工作主要由欧洲药品局(European Medicines Agency，EMA) 下设的兽用药品委员会(Committee for Medicinal Products for Veterinary Use，CVMP) 负责。此外，健康与消费者保护司(Health and Consumer Protection Directorate General，DG SANCO)、食品安全局 (European Food Safety Authority，EFSA) 等也参与相关的管理研究工作。

图2 EMA 结构示意图

欧洲药品局EMA（图2）主要负责欧盟药品评价、监察和预警。EMA/CVMP，专门负责兽药相关的所有问题。下设有专门的小组进行具体的工作，包括抗菌药科学顾问组(Scientific Advisory Group on Antimicrobials，SAGAM)，就兽用抗菌药的批准和使用问题向CVMP 提出建议，尤其是制定抗菌药耐药性相关指南。SAGAM 由抗菌药耐药性，抗菌药使用和有效性，分子生物学等方面的专家组成。

欧盟对抗菌药物管理非常严格，该地区不仅很早就接触到抗生素，也较早实现了对兽用抗菌药物的管理。早在1998 年，欧盟开始禁止将兽用抗菌药物添加于饲料中用作促进养殖动物生长，2006 年，欧盟实行了“全面禁抗”政策，禁止将任何抗生素作为饲料添加剂促生长使用，抗生素只能用于治疗目的。直到今天，欧盟仍致力于兽用抗菌药物的管理，其相关决策及行动对全世界都具有重要的引领示范作用。

欧盟对兽用抗菌药管理有如下措施：

1 成立耐药性管理工作组

1997 年，EMA 成立了抗菌药耐药性特设工作组，负责以流行病学监测为基础对EU 成员国兽用抗菌药耐药性的流行及对人类治疗和健康的潜在影响进行科学评估。

2 耐药性风险分析

1999 年公布了欧盟治疗用抗菌药耐药性第一份定性风险评估报告，得出结论：欧盟大量抗菌药用于动物几乎所有的兽用抗菌药都和人药相关，有可能产生交叉耐药或联合耐药；动物和人都是耐药微生物有机体的贮存库，因此在兽医领域也应慎用抗菌药。

根据定性风险评估报告，2000 年EMA/CVMP 提出“通过兽药审批控制抗菌药耐药性的风险管理策略计划”。大体分为三个方面确保通过审批程序促进有效的使用抗菌药；通过收集有用的资料进行有效的风险评估通过外部交流促进有效谨慎的使用抗菌药。

3 制定相关文件和指南

2001 年，欧盟各相关机构制定并发布了“兽用抗菌药使用引起潜在耐药性产生的预审前研究指南”、“兽用抗菌产品有效性证明指南”和“抗菌产品特征概要指南”、“用于食品动物的抗菌新兽药耐药性预审资料指南”等。

2003 年在希腊就“抗菌药耐药性未来战略”召开会议。

2005 年，在伦敦召开会议讨论“关于的资料解析指南”。CVMP 在2005 年提出了“2006—2010 年抗菌药战略计划”，就调控当局在兽药审批、注册、质量控制、有效性控制、耐药性评估、建立、制定和休药期、保护环境、制定、上市后监督、药物供应和给药、广告控制、使用者培训、研究等方面进行了回顾，指出维持抗菌药有效性和降低耐药性产生是兽药行业的重要任务之一。

2005—2007 年，SAGAM 被授权对一些在人医上很重要的药物如氟喹诺酮类和第三、四代头抱菌素类进行风险评估，并提出风险管理建议。CVMP 提议对“抗菌产品指南”进行修订，经过讨论并最终在2007 年发布了“抗菌产品修订指南”。该指南在抗菌药使用注意事项中强调慎用原则。

4 抗菌药耐药性监测

欧盟从1998 年就开始一直在建立和完善兽用抗菌药物监测系统，包括创建了细菌耐药性监测系统（EARSS），开发了抗菌药物使用量监测网（ESAC）等，并设立专门的抗菌药物管理委员会，进行明确的分工协作。自1999 年以来，该委员会已投入超过13 亿欧元用于细菌耐药研究，使欧洲成为这一领域的领导者。

5 欧盟“全面禁抗”

2006 年，欧盟开始实行“全面禁抗”政策，禁止将任何抗生素作为饲料添加剂促生长使用，抗生素只能用于治疗目的。欧盟“全面禁抗”是出于对细菌耐药和药物残留的考虑，也是为了避免人类健康受到威胁。虽然“禁抗”初期欧盟出现了饲料中突然停止添加抗菌药物后导致动物疫病增多，造成动物疫病治疗中抗生素类药物的比例显著上升等问题，。但从长远来看，“全面禁抗”后的欧盟兽用抗菌药物的年使用量显著下降，成功实现了对抗菌药物使用量的控制。

6 欧盟新型行动计划

2016 年6 月，欧盟基于“One Health”（同一个健康）发布了一项更新、更全面的欧盟行动计划，来对抗细菌耐药（AMR）。

7 其他管理措施

面对兽用抗菌药物的耐药挑战，欧盟从2001 年就开始投入巨资开展研发创新活动，目前已取得不错的成果。

欧盟较早就根据WHO 的建议对抗菌药物进行分级管理。