脾多肽注射液联合术后化疗对三阴性乳腺癌患者临床疗效的研究

白向东 郝雅婷 张欣雪 贺 强

(1.山西省肿瘤医院乳腺三科，太原 030013；2.首都医科大学附属北京朝阳医院普外科，北京100020)

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)是一种雌激素受体(estrogen receptor，ER)，孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)均呈阴性的高度异质性的乳腺癌[1]，其占乳腺癌的15%左右，与其他分子亚型的乳腺癌(LuminaA型、LuminaB型、her-2型)相比，各种内分泌治疗或者激素阻断疗法(如他莫昔芬或芳香酶抑制剂)及her-2靶向治疗的效果均不理想[2]。迄今为止国内外还没有针对其有效的分子靶向治疗药物可供使用。目前临床上采用的治疗方法多为有很多局限性的细胞毒性疗法[3]。而大量的临床研究数据[3-6]表明，细胞毒性疗法会对患者免疫功能产生严重影响。因此如何减轻细胞毒性疗法对免疫功能的影响，成为如今研究的热点。脾多肽(lienal polypeptide injection，LPI)是一种具有天然活性的小分子多肽，提取自动物脾脏，能有效抑制肿瘤的生长，调节机体免疫功能。在临床中，一般在化学药物治疗(以下简称化疗)的基础上加入脾多肽注射液来治疗三阴性乳腺癌患者，从而观察患者的免疫功能及临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年1月至2017年12月期间在山西省肿瘤医院经过病理诊断确诊为三阴性乳腺癌的患者(即ER阴性、PR阴性、HER2阴性)，所有患者均于2014年1月至2017年12月期间接受过乳腺癌改良根治术或乳腺癌保乳根治术，且术后根据美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)乳腺癌指南给予辅助化疗。本研究纳入三阴性乳腺癌的患者80例。纳入标准: 病理确诊的ER阴性、PR阴性、HER2阴性的原发性乳腺癌(2010年前激素受体阴性判断标准为 ER和 PR染色<10%，2010年后根据美国病理学会指南调整为ER和PR 染色<1%；HER-2 阴性定义为免疫组化结果为 0、1+或荧光原位杂交结果未扩增)。排除标准:①非三阴性乳腺癌;②Ⅳ期三阴性乳腺癌；③患者未接受手术或患者接受手术，术后未进行化疗;④合并其他重要脏器疾病的恶性肿瘤者;⑤患者在治疗前后使用其他免疫调节药物治疗。此项研究得到山西省肿瘤医院伦理委员会准可(伦理批准文号：201415)，全部研究对象均签署知情同意书。

1.2 分组及治疗方法

将收集到的80例患者，按照数字表法随机分为对照组(n=40)和试验组(n=40)。对照组患者采用术后常规的化疗方案；试验组患者在常规化疗方案的基础上应用脾多肽注射液(吉林丰生制药有限公司，2 mL/支)，用法：6 mL脾多肽注射液加入250 mL的 0.9%的(质量分数)氯化钠注射液中静脉点滴，于手术后的第1天及化疗第1天开始，每日1次， 14 d为一个治疗周期，至少使用4个周期。

1.3 观察指标

观察两组患者术后化疗后的Karnofsky评分(又称KPS评分)和上肢淋巴水肿发生情况，抽取外周静脉血，借助流式细胞仪对T细胞亚群占比以及NK细胞占比进行测定。对每例患者生存与进展状况进行观察。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料的比较

两组患者的一般资料(年龄、TNM分期、病理类型、是否构成神经侵犯)相比，差异无统计学意义(P值均>0.05)，即两组患者的一般资料，具有可比性。详见表1。

表1 两组患者临床病理特征比较Tab.1 Comparison of clinicopathological characteristics between the two group

2.2 两组患者治疗前后KPS评分对比

两组患者在治疗前KPS评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，试验组的KPS评分高于对照组，差异有统计学意义(P=0.018)，试验组治疗前后(P<0.001)和对照组治疗前后(P=0.049)的差异均具有统计学意义，详见表2。

表2 两组患者治疗前后KPS评分对比Tab.2 Comparison of KPS scores between the two groups before and after treatment

治疗后，试验组KPS评分明显高于对照组，此外，试验组中KPS评分下降的患者与对照组相比明显较少，差异有统计学意义(χ2=17.817，P<0.001)，详见表3。

表3 两组患者治疗后KPS评分变化Tab.3 Changes in KPS scores of patients in the two groups after treatment

2.3 两组患者发生上肢淋巴水肿情况的比较

治疗后，对照组中有3例患者出现上肢淋巴水肿，发生率为7.5%；试验组中有2例患者出现上肢淋巴水肿，发生率5%，两组差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 两组患者上肢淋巴水肿发生率比较Tab.4 Comparison of incidence of upper limb lymphedema between the two group

2.4 两组患者治疗后免疫指标比较

在4项免疫指标(Treg、CD4+、CD8+与NK)上，两组研究对象差异均有统计学意义(P<0.05)。相较于对照组，试验组该4项免疫指标都出现了程度不等的改善表现，详见表5。

表5 两组患者外周T淋巴细胞亚群及NK细胞的比较Tab.5 Comparison of peripheral T lymphocyte subsets and NK cells between the two group

2.5 两组患者生存及进展情况分析

治疗后，试验组3年内没有发生患者死亡；对照组3年内有1例患者发生死亡，发生率为2.5%，死亡发生在治疗后第18个月。试验组在第20个月有1例患者出现了疾病进展；而对照组在6、13、16、17、18、35个月各有1例患者出现了进展，整体无进展生存期(progression free survival，PFS)为34.41个月。试验组患者的PFS为35.6个月，高于对照组(33.2个月)，差异有统计学意义(χ2=3.945，P=0.047)(图1)。

图1 两组患者的PFS生存曲线Fig.1 PFS survival curve of patients

3 讨论

三阴性乳腺癌是所有乳腺癌类型中预后最差的一种，此类型乳腺癌具有侵袭性强、转移性高等特点。化疗是三阴性乳腺癌术后患者最常见的治疗方式，但化疗药物所引起的全身不良反应，如血液毒性、胃肠道反应及免疫功能的破坏等方面，不仅影响患者的身体状况、免疫功能，而且还会降低患者后期治疗的依从性，影响疗效[4]。因此如何减轻化疗对患者各功能状态的影响成为研究的热点。脾多肽注射液为一类无菌水溶液，其内含提取自动物脾脏的小分子活性多肽、总糖、核酸与游离氨基酸成分，在肿瘤领域具有双向免疫调节的作用[5-9]。本研究显示，在化疗的基础上应用脾多肽，可使TNBC患者化疗后机体机能得到显著增强，可大幅提升患者的化疗过程中的KPS评分，同时可使机体免疫机能显著增强，提高T细胞亚群内CD4+、CD8+、Treg细胞百分率及NK细胞活性。辅助应用脾多肽，同时可提高TNBC患者PFS，对TNBC不良进展的发生起到有效预防作用。此外，目前有研究[10]显示，乳腺癌的术后放化疗是乳腺癌术后上肢淋巴水肿重要的相关危险因素。上肢淋巴水肿的病理机制主要是淋巴管遭到破坏，淋巴循环受阻，细胞外液在组织间隙滞留造成水肿[11-12]。而免疫疗法的使用有助于恢复淋巴系统功能，并可以增强白细胞吞噬能力及机体免疫功能，减轻上肢淋巴水肿的发生率[13-15]。但是，本临床研究显示，在加用免疫治疗后，试验组和对照组差异无统计学意义。

本研究是一项随机前瞻性研究，较小的样本量以及单中心可能带来选择偏倚。尽管如此，经本次研究显示，在治疗三阴性乳腺癌方面，化疗的同时辅助进行脾多肽治疗具备合理性，然而此研究结论依然需得到更大样本量研究对象的证实。

综上所述，对于接受手术的三阴性乳腺癌患者来讲，使用脾多肽注射液联合术后化疗法，能增强免疫应答，全面纠正免疫紊乱，促进患者生活质量改善与提高，在临床治疗领域具备进一步推广价值。