加强心脑血管病高危人群管理至关重要——访问郑州大学第一附属医院脑血管病医院院长许予明教授

文图/《中国医药导报》主笔 潘 锋

“中国卒中学会第五届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2019”日前在北京举行。大会主席、中国卒中学会会长、中国科学院院士赵继宗教授在开幕致辞中说，五年来中国卒中学会发展了数十个分会，会员超过10 000人，组织编写了《中国脑血管疾病临床管理指南》，开发了脑血管病人工智能和影像诊断系统，提出的“脑心同治”理念正在逐步得到实现。

中国卒中学会脑血管病高危人群管理分会主任委员、郑州大学第一附属医院脑血管病医院院长许予明教授在题为“阿司匹林一级预防争议与实践”的报告中强调，脑血管病一级预防至关重要，可有效降低发病率，科学规范应用阿司匹林仍是一级预防重要举措。

阿司匹林一级预防研究结论不一致

许予明教授说，中国是卒中大国，卒中所带来的疾病负担日益加重，中国人群总体的终身卒中风险和男性卒中风险分别高达39.3%和41.1%，均居全球首位。2016 年全球疾病负担研究（GBD）数据显示，全球1370 万人新发生卒中，中国占40%为55 万人；全球550 万人因卒中死亡，其中中国占1/3 为179 万人。过去的40 年欧美发达国家通过开展心脑血管病综合防控，积极控制危险因素，践行全人群策略和高危人群策略，心脑血管病死亡率降低了一半。2016 年美国预防服务工作组发表了阿司匹林用于心血管疾病（CVD）的一级预防推荐声明，推荐对于50 岁到59 岁人群，如果10 年CVD 风险超过10%且出血风险不高，预期寿命10 年以上且愿意每日服用小剂量阿司匹林至少10 年，建议服用小剂量阿司匹林，作为CVD 和结直肠癌（CRC）的一级预防。

许予明教授做学术报告

许予明教授介绍，阿司匹林用于心脑血管病一级预防已得到多个循证医学证据的支持。

1988 年发表的英国BMD 研究，平均随访5.8 年，结果显示阿司匹林降低短暂性脑缺血发作（TIA）发生，增加胃溃疡发生，非颅内出血事件、卒中或心肌梗死相关死亡无差异。1989 年美国PHS研究显示，阿司匹林组首次心梗风险下降44%，但卒中风险阿司匹林组与安慰剂组无显著差异。阿司匹林组增加出血事件风险，并不能降低心脑血管病死亡率。1998年HOT 研究入组了来自26 个国家的18 790 例高血压患者，平均随访时间3.8 年，结果发现，血压控制良好的患者主要心脑血管事件风险显著降低15%，同时，使患者心肌梗死风险显著下降36%，但不能降低卒中风险，阿司匹林组增加非致死性严重出血事件以及少量出血事件。

1998 年发表的英国TPT 研究，平均随访6.4 年，结果阿司匹林组总的缺血性心脏病风险下降20%，但是卒中无获益。2001 年意大利PPP 研究，平均随访3.6 年，结果阿司匹林组心脑血管事件发生降低23%，心脑血管死亡降低43%。2003 年包含5 项临床试验的阿司匹林一级预防荟萃分析研究显示，阿司匹林可以使非致死性心肌梗死下降32%，主要血管事件下降15%。

许予明教授说，尽管全球超过30 个国家批准和地区批准阿司匹林可用于心脑血管事件的一级预防，但近年来阿司匹林应用于心脑血管病一级预防的争议不断。2018 年阿司匹林用于心脑血管病一级预防 的ASCEND 研 究、ARRIVE 研究、ASPREE 研究结果，均不支持阿司匹林用于一级预防，阿司匹林是否“走下神坛”的争议声再起。

2005 年美国WHS 研究显示，阿司匹林降低健康女性首次卒中风险，同时增加出血事件。2008 年日本JPAD 研究纳入了2539 例无动脉粥样硬化性疾病的糖尿病患者，平均随访4.4 年，结果显示阿司匹林不能降低2 型糖尿病血管事件发生。2009 年国际抗栓试验联盟对6 个一级试验进行了荟萃分析，共纳入95 000 例患者，结论是阿司匹林可降低主要冠脉事件、所有的严重血管事件发生率，但不能降低卒中发生率。2010 年发表的“英国阿司匹林无症状动脉粥样硬化试验”（AAA），平均随访8.2年，结果显示主要终点事件无统计学差异，阿司匹林对卒中无获益，阿司匹林并不显著增加出血等不良事件。

2011 年纳入9 项临床试验的阿司匹林一级预防荟萃分析发现，阿司匹林全面降低CVD 事件风险，心肌梗死下降17%、缺血性脑卒中下降14%、主要心血管事件下降12%、全因死亡下降6%。但同时增加各种出血风险，如出血性卒中、消化道出血等，出血事件可能抵消阿司匹林的获益。2014 年日本发布JPPP 研究结果，该研究虽然显示出阿司匹林在一级预防上可带来极大获益，使患者非致命性心肌梗死风险显著下降47%，TIA 风险显著下降43%，但同时阿司匹林显著增加胃肠道不适等不良事件的发生，出血事件抵消了获益所带来的正面影响。

2018 年平均随访5 年的ARRIVE 研究完成，结果阿司匹林未显著降低主要终点事件和次要终点事件风险。阿司匹林增加消化道出血风险，多为轻微事件，在临床上可防可控。2018 年ASPREE 研究显示，阿司匹林显著增加严重出血事件、颅内出血、上消化道出血发生率。2018 年英国ASCEND 试验研究结果发布，该研究共入组15 480 例糖尿病患者，平均随访7.4 年。结果显示，阿司匹林显著降低糖尿病患者严重血管事件12%，但也显著增加出血风险，其中大部分为消化道出血。

充分评估阿司匹林使用风险

许予明教授强调，心脑血管病一级预防至关重要，可有效降低心脑血管病事件发生。

《2015 年中国脑血管病一级预防指南》指出，减少脑血管病经济负担的最佳途径是预防，特别应强调一级预防，即针对脑血管病危险因素积极地进行早期干预，预防和减少卒中发生。《脑血管病高危人群危险因素管理指南》（简称“新指南”）认为，减少脑血管病危害的最有效方法是，大力加强和重视疾病发生前的一级预防，即针对脑血管病的危险因素积极进行早期干预，努力减少卒中等脑血管病发生。因此，聚焦卒中主要可控危险因素，积极做好一级预防对减少脑血管病危害意义重大。

一项对2013 年全球疾病负担的系统研究，分析了188 个国家卒中负担及其危险因素，结果显示，高血压在卒中危险因素排行榜中高居第一位，中国73%的卒中负担与高血压相关。中国50 万人群研究显示，随着血压升高卒中风险显著增加。收缩压120 mmHg 至180 mmHg 范围时，收缩压水平每升高10 mmHg，缺血性卒中风险增加30%，出血性卒中风险增加68%。新指南推荐应重视血压等筛查，早发现早干预。新指南建议常规进行人群血压筛查，并对高血压给予适当治疗，包括改善生活方式和药物治疗。对于高血压前期人群，建议每年进行血压复查和高血压相关健康体检。

对于在临床上应该如何正确使用阿司匹林，许予明教授认为，首先要充分评估获益与风险，使用心脑血管病发生风险评估工具，识别卒中高风险人群和可能从干预治疗中获益的人群，对高危个体要充分考虑出血风险。第二要严格遵循指南及指导规范。《中国脑卒中一级预防指导规范2015 版》推荐，对于心脑血管病高危人群，即10年心脑血管病发生率超过10%，推荐使用阿司匹林作为一级预防，包括但不限于卒中；对于卒中低危人群不推荐使用阿司匹林作为卒中一级预防用药。对于慢性肾脏病患者可考虑服用阿司匹林来预防首次卒中发生，但并不适用于严重的肾病患者。2019 年《ACC/AHA 心血管疾病一级预防指南》 推荐，对于有较高ASCVD 风险但出血风险不高的40 岁到70 岁人群，可考虑每天口服75 mg 至100 mg 小剂量阿司匹林，用于ASCVD 的一级预防；对于年龄70 岁以上的成年人，小剂量阿司匹林不应常规用于ASCVD 一级预防；对于出血风险增加的成年人，无论年龄多大，小剂量阿司匹林都不应用于一级预防。

“科学规范使用阿司匹林仍是一级预防重要举措，使用阿司匹林前应充分评估10 年ASCVD 发生风险和出血风险，权衡利弊，个体化选择。”许予明教授说。

降脂治疗可带来临床获益

许予明教授说，血脂异常是心脑血管病重要的发病机制，也是明确的可控危险因素之一。我国缺血性卒中患者65%存在颅内外动脉粥样硬化，动脉粥样硬化斑块进一步发展形成血栓，栓子脱落后堵塞远端或原位血管形成血栓栓塞，导致缺血性卒中。血脂异常与缺血性卒中关系密切，KADOORIE 研究发现，低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）是缺血性卒中发生的独立危险因素。亚太组织合作研究项目发现，总胆固醇每升高1 mmol/L，卒中发生风险可增加25%。哥本哈根城市前瞻性心脏队列研究发现，三酰甘油每升高1 mmol/L，卒中发生风险可增加15%。中位随访9 年的中国慢性病前瞻性研究显示，血浆LDL-C 水平与缺血性卒中风险呈正相关，LDL-C 每升高1 mmol/L，卒中发生风险增加17%；他汀治疗显著降低LDL-C 水平，有效预防卒中和心血管疾病。因此，高胆固醇血症是动脉粥样硬化的主要致病因素，应高度重视抗动脉粥样硬化治疗。

许予明教授说，血脂管理目前已成为缺血性卒中二级预防的三大基石之一，多项国内外指南都对降脂治疗做了明确推荐，包括2013 年 美 国 心 脏 学 会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）发布的血脂指 南，2014 年AHA/ASA 卒 中 和TIA 二 级 预 防 指 南，2014 年 中 国缺血性卒中和TIA 二级预防指南，2016 年ESC/EAS 血 脂 指 南，2016 年中国血脂指南和2017 年加拿大卒中二级预防指南等。近年来，随着循证证据的不断丰富，指南也在不断更新。

2018 年AHA/ACC 发 布 最 新版胆固醇管理指南（简称“2018 胆固醇指南”），这是时隔5 年，AHA/ACC 再次发布胆固醇管理指南。2018 胆固醇指南主要有三大亮点：一是强调了高胆固醇与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）密切相关，二是肯定了LDL-C 降低带来的临床获益，三是再次肯定了他汀在调脂治疗中的一线基石地位，非他汀类药物可作为重要补充。

2018 胆固醇指南聚焦ASCVD 一级预防和二级预防人群并做出重大更新，推荐ASCVD 一级预防人群包括，严重原发性高胆固醇血症、糖尿病、LDL-C 水平在1.7 mmol/L 至4.8 mmol/L 的 患 者等。ASCVD 推荐的二级预防人群是临床ASCVD，包括ACS、心肌梗死病史、稳定或不稳定型心绞痛或冠脉或其他动脉血运重建、卒中、TIA、外周动脉疾病等。2018 胆固醇指南对“极高风险ASCVD”患者群给出了明确定义，极高风险ASCVD 是指有多个严重ASCVD事件史，或1 次严重ASCVD 事件史合并多个高危风险因素。其中严重ASCVD 事件是指近期ACS、之前有MI 病史、缺血性卒中病史、症状性外周动脉疾病等；高危风险因素是指年龄65 岁以上，杂合子型家族性高胆固醇血症、糖尿病、高血压等。

他汀治疗降低心血管事件风险

许予明教授说，他汀类药物在缺血性卒中二级预防占用稳固地位，得益于其强力循证医学证据支持。

SPARCL 研究是目前唯一针对缺血性卒中二级预防的随机对照试验（RCT）。该试验证实高强度他汀治疗一年即可降低卒中复发，高强度他汀治疗5 年，可显著降低非心源性缺血性卒中或TIA 患者心血管事件发生。其中包括致死性或非致死性卒中风险下降16%，卒中或TIA 风险下降23%，任何冠脉事件如心源性死亡、非致死性心梗、心脏骤停后复苏、冠状动脉血管重建术、不稳定心绞痛、需急诊住院的心绞痛或心肌缺血在内的任何冠脉事件风险下降42%；非致死性心梗下降49%。

CTT 荟萃分析证实，高强度他汀治疗可带来更多心脑血管获益。CTT 荟萃分析入选5 项高强度他汀对比中等强度他汀治疗研究，共计39 612 例患者，中位随访5.1年。结果显示，对比中等强度他汀，高强度他汀治疗可显著降低主要血管事件风险15%，冠脉死亡或非致死性心肌梗死风险下降13%，冠脉血运重建风险下降19%，缺血性卒中风险下降16%。2018 胆固醇指南强调除生活方式干预和他汀治疗外，还对不同他汀类药物的剂量及LDL-C 控制目标进行了推荐。针对一级预防人群推荐是，建议针对每个年龄组评估ASCVD风险，强调依从健康的生活方式。对年龄40 岁到75 岁人群，如果LDL-C 大于190 mg/dL，推荐使用高强度他汀，目标是LDL-C 水平降低超过50%，LDL-C 水平降至100 mg/dL 以 下。糖 尿 病 患 者LDL-C 大于70 mg/dL，推荐使用中强度他汀，目标是LDL-C 水平降低超过30%。高风险人群当LDL-C 大于70 mg/dL 时，推荐使用高强度他汀，目标是LDL-C 水平降低超过50%，中等风险人群LDL-C 大于70 mg/dL，推荐使用中强度他汀。

针对二级预防人群推荐是，18 岁以上的不同ASCVD 患者，无论是极高危还是所有其他ASCVD，均推荐使用高强度他汀，控制目标为LDL-C 水平降低超过50%，其中极高危者还应将LDL-C水平控制在小于70 mg/dL。75 岁以下的ASCVD，LDL-C 水平降低因超过50%；极高危者如果LDLC 水平控制仍高于70 mg/dL，还应加用非他汀降至更低水平。

此外，2019ACC/AHA心血管病预防指南提出了CVD 预防七大要素，包括吸烟、高血压、胆固醇、运动、服用阿司匹林、2 型糖尿病、饮食。2018 美国急性缺血性卒中早期管理指南指出，院内即应开展卒中二级预防。中国指南关于缺血性卒中患者的他汀类药物治疗剂量推荐，与2018 胆固醇指南保持一致。许予明教授最后强调，2018胆固醇指南聚焦ASCVD 防治，再次肯定了他汀类药物的一线基石地位，同时，非他汀类药物可作为降脂治疗的重要补充，为包括缺血性卒中在内的ASCVD 规范管理提供了重要参考。

专家简介

许予明，教授，主任医师，博士生导师，现任郑州大学第一附属医院脑血管病医院院长。中国卒中学会脑血管病高危人群管理分会主任委员，中国卒中学会常务理事，河南省卒中学会会长，中华医学会神经病学分会脑血管病学组委员。