黄连温胆汤加味治疗卒中后抑郁症的效果及对脑神经代谢物表达水平的影响

王雅娟 刘玉洁 段红莉 张 娟

河北省唐山市中医医院脑病科，河北唐山 063000

卒中后抑郁症（PSD）是卒中后常见并发症，如诊治不及时，会使得这类患者的复发率、致残率、病死率居高不下[1]。目前西医在PSD 的临床治疗主要以药物为主，其目的在于迅速缓解抑郁症状、改善生活质量及防止复发。黄连温胆汤是由唐·孙思邈《千金要方》中的经方-温胆汤化裁而来，有理气化痰、清热燥湿之效，适用于痰热内扰型PSD 等卒中后精神障碍[2]。本研究通过观察黄连温胆汤加味辅助治疗PSD 的临床效果，以期指导PSD 的临床用药。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年6 月～2018 年12 月唐山市中医医院（以下简称“我院”）收治的96 例PSD 患者，本研究经我院医学伦理委员会同意。其中男57 例，女39 例；年龄47～75 岁，平均（59.5±6.4）岁；卒中类型：脑梗死71 例，脑出血25 例；梗死部位：左半脑67 例，右半脑29 例；PSD 病程1～15 个月，平均（7.3±2.2）个月。采用随机数字表法将其分成观察组和对照组，每组48 例。其中观察组：男27 例，女21 例；年龄47～74 岁，平 均（59.2±6.2）岁；卒中类型包括脑梗死36 例，脑出血12 例；梗死部位包括左半脑35 例，右半脑13 例；PSD 病程1～14 个月，平均（7.0±2.1）个月。对照组：男30 例，女18 例；年龄47～75 岁，平均（59.9±6.5）岁；卒中类型包括脑梗死36 例，脑出血12 例；梗死部位包括左半脑32 例，右半脑16 例；PSD 病程1～15 个月，平均（7.5±2.3）个月。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

1.1.1 西医诊断标准 PSD 的西医诊断标准满足《卒中后抑郁临床实践的中国专家共识》[3]中制订的有关内容。

1.1.2 中医辨证标准 参照文献[4]制订PSD 痰热内扰证的中医辨证标准，即主证：精神抑郁、胸闷胁胀、口苦心烦、急躁易怒。兼症：呕恶吐痰、头痛、言语杂乱、失眠多梦、惊悸不安。舌脉象：舌质红、苔黄腻、脉弦滑。具备主证+兼症两项，参考舌脉象，即可辨证。

1.1.3 纳入标准 ①符合PSD 中医辨证标准和西医诊断标准；②年龄18～75 岁；③单发性卒中，病情稳定，神志清醒，吞咽及语言功能正常；④患者及其家属签订知情同意书；⑦17 项汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分≥7 分。

1.1.4 排除标准 ①合并活动性颅内出血或有癫痫症病史者；②依从性较差或无法完成量表调查者；③确诊为难治性抑郁、抑郁症状迁延难治或复发性抑郁者；④肝肾功能不全；⑤入组前近3 个月内有镇静催眠类、抗抑郁类药物或中医中药等相关治疗史；⑥有药物过敏史者；⑦伴有精神病性症状；⑧合并严重慢性病者；⑨伴有自杀风险者；⑩有脑部手术史；⑪过敏体质者。

1.2 治疗方法

每位患者均给予相同的非药物治疗，包括康复训练、健康教育、心理支持等。对照组：口服盐酸舍曲林片（辉瑞制药，规格50 mg/片，产品批号：170305）治疗，1 片/次，1 次/d，晚间顿服。观察组：在对照组基础上联合黄连温胆汤加味治疗，具体包括①基础方：黄连、甘草炙各6 g，半夏、陈皮、枳实、竹茹各10 g，茯苓15 g，生姜2 片；②随证加味：胁肋胀满疼痛较甚者，加郁金10 g、合欢皮30 g；胸胁刺痛，舌质有瘀斑、瘀点者，加丹参30 g；心悸失眠、舌红少苔者，加茯神30 g、龙齿40 g；阳虚肝旺者，加生龙牡30 g；痰湿重者，加石菖蒲、远志各10 g；大便溏者，茯苓增至30 g；③煎服方法：1 剂/d，加1000 mL 水，煎至400 mL，早晚2 次温服。疗程8 周。

1.3 观察指标及疗效判定标准

①疗效判定标准[5]：以治疗前后HAMD 评分的减分率作为疗效指数（N），N=（治疗前后HAMD 评分差/治疗前HAMD 评分）×100%。完全缓解：N≥95%；部分缓解：50%≤N＜95%；无效：N＜50%。总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。②HAMD[6]：总分0～52 分，分值越高则PSD 患者抑郁症状越重；正常：HAMD 评分＜7 分、轻度抑郁：7≤HAMD 评分≤17 分、中度抑郁：17＜HAMD 评分≤24 分、重度抑郁：HAMD评分＞24 分。③Zung 抑郁自评量表（SDS）[7]：总粗分20～80 分，换算为标准分25～100 分，得分越高则PSD 患者抑郁程度越重；无抑郁：标准分＜50 分、轻度抑郁：50≤标准分≤59 分、中度抑郁：60≤标准分≤69 分、重度抑郁：标准分≥70 分。④简易精神状态检查（MMSE）[8]：总分0～30 分，分数越高则PSD 患者认知功能越佳；正常：MMSE 评分≥27 分、轻度认知功能障碍：21≤MMSE 评分≤26 分、中度认知功能障碍：10≤MMSE评分≤20 分、重度认知功能障碍：MMSE评分≤9 分。⑤参照文献[9,10]制订匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）及改良Barthel 指数（MBI）：PSQI 共包括焦虑、害怕、认知功能、失眠、紧张等14 个项目，总分0～56 分，评分越高表明患者焦虑症状越严重。MBI：记0～100 分，分数越高提示患者日常生活活动能力越好。⑥脑神经代谢物水平检测：采用高效液相色谱法（上海宝曼生物）测定脑神经代谢物[去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）、3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）、高香草酸（HVA）]水平，操作按说明书，并计算5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA比值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，采用t 检验，计数资料采用百分率表示，采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率显著高于对照组（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较（例）

2.2 两组抑郁相关量表评分比较

治疗后，两组HAMD 评分和SDS 评分均较治疗前显著降低（P ＜0.05）；但与对照组比较，观察组明显改善（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组抑郁相关量表评分比较（分，）

表2 两组抑郁相关量表评分比较（分，）

注：HAMD：汉密尔顿抑郁量表；SDS：Zung 抑郁自评量表

2.3 两组MMSE、PSQI、MBI 评分比较

治疗后，两组MMSE、MBI 评分均较治疗前显著升高（P ＜0.05），PSQI 评分显著减低（P ＜0.05）；但与治疗组比较，观察组明显改善（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组MMSE、PSQI、MBI 评分比较（分，）

表3 两组MMSE、PSQI、MBI 评分比较（分，）

注：与对照组治疗后比较，*P ＜0.05。MMSE：简易精神状态检查；PSQI：匹兹堡睡眠质量指数；MBI：改良Barthel 指数

2.4 两组脑神经代谢物水平比较

治疗后，两组血清NE、DA 浓度及5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA 比值均较治疗前显著增高（P ＜0.05），但与对照组比较，观察组改善效果更明显（P ＜0.05）。见表4。

表4 两组脑神经代谢物水平比较（）

表4 两组脑神经代谢物水平比较（）

注：与对照组治疗后比较，*P ＜0.05。NE：去甲肾上腺素；DA：多巴胺；5-HT/5-HIAA：5-羟色胺与5-羟吲哚乙酸的比值；DOPAC/HVA：3,4-二羟基苯乙酸与高香草酸的比值

3 讨论

PSD 属器质性精神障碍，患者临床表现呈多样性，截至目前，此类情感障碍综合征的发生机制尚不清楚。现代医学认为PSD 的发病与遗传因素（如5-HT 受体2C 基因）、脑内胺类递质（如5-HT、NE 等）失衡、社会心理因素、其他因素（包括女性、高龄）等密切相关。

中医认为PSD 乃“气郁、痰滞、火盛、湿阻”等诸因相互影响、交互为患。患者卒中后情志不舒，以致肝失条达，因而成病。同时肝气横逆易致胃失和降，肝气郁结又可致血瘀，而肝郁乘脾则蕴湿生痰、痰瘀互阻，加剧气机郁滞，致使气郁不舒更甚；另外肝郁抑脾，营血渐耗，心神失养，则心神不安[11-14]。因此其治法宜偏重“理气、化痰、降火、祛湿”，故施以黄连温胆汤加味。方中黄连苦寒清热，燥湿泻火，为君药；半夏辛温燥湿、化痰和胃，陈皮理气燥湿化痰，枳实行气消痰，共为臣药；竹茹清热化痰、除烦止呕，茯苓健脾宁心、利水渗湿，生姜解表散寒、温中化痰，共为佐药；使以甘草调和全方。纵观此方能共奏疏理气机、通利三焦、调和脾胃、清热化湿、化痰降火之效，紧扣PSD 痰热内扰证的病机之要点。此外本研究临证时随症加减，依据临床症状以切合不同患者的临床需要。

药理研究[15]表明黄连温胆汤主要可通过抗焦虑、协调大脑兴奋与抑制过程、松弛中枢性肌肉等多元化的途径，起到镇静催眠的作用。张丽萍等[16]报道亦指出加味温胆汤可能通过抑制抑郁大鼠模型海马神经细胞钙离子（Ca2+）大量内流，以防其超载，进而改善神经可塑性，最终实现抗抑郁作用。既往研究[17-20]发现PSD 会加重病人认知功能损伤，且不利于日常生活能力的康复，而及时有效的康复训练和抗抑郁治疗有助于提高患者认知功能和日常生活能力。抑郁症患者5-HT 系统和DA 系统异常还表现为机体5-HT 代谢增加，而5-HIAA 是5-HT 的代谢产物，因此体内5-HT/5-HIAA 比值降低；DOPAC、HVA 则分别是DA的代谢中间产物和终产物，在抑郁症患者血中DOPAC略有下降，HVA 明显升高，故而DOPAC/HVA 比值亦降低[21]。本研究结果提示使用黄连温胆汤加味辅助治疗PSD 在纠正患者脑神经代谢物异常方面的优势突出。

综上所述，黄连温胆汤加味治疗PSD 能明显缓解患者抑郁症状，提高认知功能及日常生活能力，改善睡眠质量，整体疗效确切，其作用机制可能与其显著纠正患者脑神经代谢物紊乱有关。