抗肝纤维化治疗对肝硬化食管胃静脉曲张出血的一级预防作用*

牛帅帅 张 群 侯艺鑫 王宪波

首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心 (北京， 100015)

食管胃静脉曲张是肝硬化门脉高压持续进展后最为常见并发症之一，食管胃静脉曲张破裂出血(EVB)是肝硬化患者最常见的致死性并发症[1]。中医药对于肝硬化有良好的疗效，且可以逆转肝窦的毛细血管化，改善肝细胞和周边细胞基质的微环境，降低门脉压力[2]。课题组前期研究证实，中医药能够减少EVB再次出血风险[3]，但是否具有直接预防该类患者首次出血的作用，仍缺乏足够的证据。因此本研究观察临床常用的3种抗肝纤维化中成药(扶正化瘀胶囊、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片)对肝硬化食管胃静脉曲张(GOV)患者首次出血的预防作用[4]，以期为中医药治疗EVB的一级预防作用提供临床证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2008年8月至2017年8月我院收治的肝硬化门静脉高压GOV住院患者。

1.2 诊断标准 肝硬化GOV诊断标准依据中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会和中华医学会内镜学分会制定《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[5]。肝硬化是通过临床表现结合超声、核磁共振、增强CT等检查确诊；食管静脉曲张的诊断标准为在胃镜下可见静脉曲张(不论轻度、中度、重度)；EVB诊断标准为在患者出血12～24 h内进行胃镜检查，若内镜下可见曲张静脉活动性出血(包括渗血、喷血)，或未发现其他部位有出血病灶但有血栓头。

1.3 纳入排除标准 纳入标准：①胃镜明确诊断为肝硬化GOV的住院患者；②随访满1年；③基线及随访数据齐全。排除标准：①住院前已经发生出血或发现恶性肿瘤者；②合并急性胃黏膜病变、溃疡，或血液系统等可能出血性疾病者；④肝脾切除、肝移植等可能影响门静脉压力的手术或操作者；⑤妊娠、哺乳、未成年、艾滋病患者；⑥随访不足1年或者基线信息不全的患者；⑦随访期间服用非选择性β受体阻滞剂患者。

1.4研究方法 以入院行胃镜检查明确为GOV的时间为研究的起点，进行为期1年的随访观察，观察的主要终点为出血。通过查阅电子病例记录患者年龄、性别、实验室指标、腹部彩超、胃镜检查等结果。记录应用的抗纤维化中成药种类和数量。抗纤维化药物主要为扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片和安络化纤丸等。采用累计日剂量(cDDD)来计算中成药实际服用剂量，这是世界卫生组织用以测量药物处方的一种计量措施[6]。在随访期内应用上述中成药≥30 d cDDD为中药组，<30 d cDDD纳入对照组。

2 结果

2.1 肝硬化GOV出血与未出血患者基线特征 见表1。研究纳入肝硬化GOV患者999例，其中男680例，女319例；年龄22～87岁，其中有73例(7.3%)患者在1年内发生了出血。

2.2 肝硬化GOV患者出血的多因素分析 见表2。COX单因素分析显示：性别、ALD、饮酒史、失代偿腹水、静脉曲张程度、红色症、Child-Pugh评分、HGB、脾脏厚度、是否服用抗肝纤维化药物是肝硬化GOV患者1年内出血的影响因素。将这些指标放入COX回归中进行多因素分析，提示饮酒史、腹水、红色症、脾脏厚度、GGT是GOV出血的独立危险因素，抗肝纤维化治疗是预防出血的保护因素(P<0.05)。

表1 基线特征在两组患者中的比较 [例(%)]

CHB：慢性乙型病毒性肝炎；CHC：慢性丙型病毒性肝炎；ALD：酒精性肝病；AIH：自身免疫性肝病；PBC：原发性胆汁性肝硬化；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；GGT：谷氨酰转肽酶；TBil：总胆红素；Alb：白蛋白；Cr：肌酐；WBC：白细胞；HGB：血红蛋白；PLT：血小板；INR：国际标准化比值。

表2 肝硬化GOV患者出血多因素分析

2.3 抗纤维化治疗对肝硬化EVB的影响

2.3.1 中药组和对照组患者基线情况 见表3。中药组患者441例，对照组患者558例。两组患者基线比较发现，PBC、胃镜下曲张程度有显著差异(P<0.05)，提示两组患者病情不一致。为了保证两组患者基线一致，我们采用倾向性评分的方法对患者年龄、性别、病因、相关影响因素进行1∶1匹配。匹配后两组患者基线资料一致，具有可比性。

表3 基线特征在患者匹配前后的比较 [例(%)]

2.3.2 两组肝硬化EVB患者出血率情况 通过Kaplan-Meier分析显示，中药组患者抗纤维化治疗可明显降低肝硬化静脉曲张患者1年出血率(5.2%vs9.7%)，出血风险下降46.6%(见图1A)。进一步分析发现，预防效果与服药时间相关，服药时间越长，预防出血效果越明显(见图1B)。

A 两组患者1年时出血率比较图 B.服药时间与出血率关系图图1 两组患者出血累计发生率及出血与服药时间关系图

2.3.3 抗纤维化治疗对不同Child-Pugh分级患者出血影响 见图2。中药组患者抗肝纤维化治疗对Child-PughA+B级(5.7%vs9.3%)；Child-Pugh C(2.7%vs12.1%)患者均能降低其出血风险。

A.Child-Pugh A+B级 B.Child-Pugh C级图2 两组患者出血累计发生率与Child-Pugh分级关系图

2.3.4 不同病因的肝硬化GOV患者出血情况 分层分析发现，抗肝纤维治疗对不同病因的肝硬化GOV患者均能降低其1年内出血风险。进一步分析发现，中药组患者抗肝纤维化治疗能明显降低CHB(4.0%vs10%，log rankP=0.01)和ALD(6.1%vs19.1%，log rankP=0.01)患者出血风险(见图3)。

图3 不同病因肝硬化GOV患者出血率比较图

3讨论

肝硬化导致门静脉高压的持续进展是EVB的根本原因，其中无静脉曲张或较小的静脉曲张以每年8%的速度进展为较大直径的曲张，EVB年发生率为5%～15%，未经治疗的急性出血患者1～2年内病死率可达33%[7，8]。由于肝硬化过程较为复杂，因此单一靶点的药物效果可能欠佳，目前尚未有疗效肯定的西药用于肝硬化门静脉高压的治疗[9]。大量临床和实验证据表明中医药抗肝纤维化疗效确切，而在肝硬化临床治疗中抗肝纤维化中药应用非常普遍。但是值得关注的是，抗肝纤维化中药方多数含有活血化瘀药物，这些常用的抗肝纤维化中药对肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血是否有影响，目前尚无相关研究报道。

研究显示，扶正化瘀胶囊能逆转肝窦毛细血管化，降低肝硬化食管静脉轻、中、重度曲张患者出血率，且能降低再出血的风险[10]。复方鳖甲软肝片对肝硬化门静脉高压患者能够通过降低门静脉压力从而预防食管静脉曲张出血[11]。安络化纤丸通过抑制肝星状细胞的激活、改善肝功能、增强MMP-13的表达等发挥抗肝纤维化作用[12]。本研究基于我院连续9年的较大样本量的肝硬化食管胃静脉曲张的1年随访数据，分析比较了常用的抗肝纤维化药物扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片和安络化纤丸等对EVB患者的影响。研究中我们采用了1∶1倾向性匹配评分的方法保证了两组患者基线一致性。研究表明，抗纤维化中成药治疗是预防肝硬化GOV患者1年内首次出血的保护因素，中药组出血率较对照组降低4.5%(5.2%vs9.7%)，出血风险下降46.4%。分层分析发现，中医药治疗的优势人群是慢性乙型肝炎肝硬化和ALD患者，特别是ALD肝硬化患者出血率较对照下降13%(6.1%vs19.1%)，出血风险降低了68%。研究结果表明，抗肝纤维化治疗可以降低肝硬化GOV患者出血风险，具有一级预防作用，尤其是对于病因为CHB和ALD以及Child-Pugh评分为C级的患者。

但研究存在以下几个局限性：①药物剂量是根据医生处方剂量计算，患者实际依存性未知，可能与患者的实际服用剂量存在差异；②因出血组病例数较少，没有对出血组使用中药情况进行分层分析，不能排除扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸之间存在一定的疗效差异;③本研究是回顾性研究，无法对患者的中医症候改善情况进行分析，因此对研究结论，仍需更严格的实验设计。