嵌合抗原受体T细胞治疗后并发重度皮肤黏膜损害患者1例的护理

丁淑怡，谢彩琴，金爱云，蔡凌霞，胡永仙

1.浙江大学医学院附属第一医院，浙江杭州 310003；2.浙江大学医学院附属第二医院，浙江杭州 310009

淋巴瘤是起源于淋巴结和淋巴组织的免疫系统恶性肿瘤，发病率呈逐年上升[1]。随着放疗、化疗、造血干细胞移植技术的发展，淋巴瘤治疗效果得到显著提高，然而仍有30%～40%的患者死于复发难治性淋巴瘤[1-3]。嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)疗法是一种新型的免疫治疗方式，治疗复发难治性淋巴瘤的总有效率为71%～73%，完全缓解率为50%～57%[4]。但是，CAR-T治疗过程中会出现细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome，CRS)等并发症，常见临床表现为发热、低血压、低氧、心动过速等，在某些情况下可能致命，发生率高达90%[5]。浙江省某三级甲等医院骨髓移植中心于2018年11月收治1例复发难治性淋巴瘤患者，CAR-T输注后出现严重的CRS ，经过治疗和护理，破损的皮肤黏膜全部愈合，疾病缓解，生命体征平稳，顺利出院。现将护理报道如下。

1 病例简介

患者，男，49岁，2018年4月在外院确诊为“非霍奇金淋巴瘤(高侵袭性B细胞性)”，先后予RPOCH方案(利妥昔单+长春瑞滨+多柔比星脂质体+地塞米松)和R-ICE方案(利妥昔单+异环磷酰胺+顺铂+依托泊苷)化疗，均未完全缓解，于2018年11月23日为进行CAR-T免疫治疗收治入院。入院当日予氟达拉滨+环磷酰胺化疗，化疗后白细胞计数1.2×109/L，血红蛋白90 g/L，血小板计数150×109/L。11月27日输注CAR-T 110 ml(细胞数1.29×109/L)。细胞输注后6 h体温升至38℃，无畏寒，立即予心电监护监测生命体征，物理降温后体温降至正常，11月28日体温升至39.2℃，予吲哚美辛栓对症治疗，体温暂时降至正常，但仍反复发热，血培养结果阴性，C反应蛋白9.36 mg/L。12月3日出现全身散在红色皮疹，无瘙痒，无破溃，皮肤科会诊后予复方甘草酸单胺注射液、西替利嗪抗变态反应治疗，但效果欠佳，皮疹逐渐加重。12月6日双前臂及双上臂红色皮疹融合成片，占全身体表面积的13%，泛发密集样水疱，最大直径为3 cm。12月9日出现口腔糜烂渗血，Ⅳ级口腔溃疡，舌体前1/3段大面积溃疡，张口困难，呈持续性刀割样疼痛，疼痛评分4～5分，进食时疼痛加剧，最高达到8分，予羟考酮缓释片口服、利多卡因稀释液含漱减轻疼痛，重组人粒细胞集落刺激因子漱口、重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶外用促进溃疡愈合，水疱检验报告提示疱液内含有大量细胞因子，诊断为皮肤3级CRS。分别于12月6日、12月9日予托珠单抗640 mg静脉输注，12月12日患者双上肢水疱吸收，12月22日皮疹全部消退。12月9日白蛋白低至22 g/L，12月11日营养风险筛查表评分为5分，提示有营养不良风险，予人血白蛋白静脉滴注，加强营养支持后白蛋白升至37 g/L。2019年1月7日患者出现口唇反复渗血，予明胶海绵压迫止血。1月9日，片状血痂覆盖口唇，予红霉素眼膏预防感染，水胶体敷料包扎，1月15日破损的口腔黏膜愈合。患者口腔黏膜破损时间长达37 d。3月16日患者生命体征稳定，病情缓解，营养风险筛查表评分≤3分，白蛋白37 g/L，营养不良低风险，予出院。

2 护理

2.1 高热护理

发热是CRS的首发症状，发生于CAR-T输注后数小时至两周内，越早出现提示CRS越严重。患者在细胞输注后6 h体温上升至38℃，无畏寒发冷，立即予心电监护，密切监测心率、呼吸、血压和血氧饱和度，抽血行血培养、C反应蛋白检测，嘱患者多饮水。输注第2天体温升至39.2℃，选用吲哚美辛栓33 mg治疗，体温暂时降至正常，但仍反复发热。考虑吲哚美辛栓会引起白细胞减少[6]，起始剂量从33 mg开始使用，降温不明显，后剂量逐步增加，最大剂量可用至100 mg。输注后第4天患者体温39.8℃，畏寒，予吲哚美辛栓66 mg塞肛，加盖棉被保暖，退热过程中患者大汗淋漓，及时用温水擦拭身体，保持皮肤干燥，增加患者舒适性，夜间休息或疲乏时在患者前胸、后背处各放置一块干燥纯棉毛巾，出汗时更换干燥毛巾，如此可降低更换衣服频次，保存患者体力，避免加重癌因性疲乏；每4 h统计出入量，并及时补充汗液中丢失的水分，保持出入量平衡。输注后第9天，患者体温37.2℃，恢复正常。

2.2 皮肤黏膜损害的护理

2.2.1上肢皮肤的护理

因CAR-T会攻击皮肤正常细胞，CAR-T输注后出现CRS。本例患者入院当天立即入住百级无菌层流床，以降低感染概率，并做好保护性隔离，维持室内温度22～24 ℃，湿度 50%～60%，每天更换床单被套，有血迹等分泌物污染时立即更换。CAR-T输注后第6天，患者全身出现散在红色皮疹，考虑到激素类药物影响CAR-T在体内的增值，降低抗肿瘤的疗效，故不使用皮质类固醇激素软膏[7-8]。予穿柔软的无袖上衣，帮助修剪指甲，避免抓破皮肤，指导患者指腹轻轻拍打皮疹周围的正常皮肤以减轻瘙痒不适。输注后第9天，患者双上肢泛发密集样水疱，护士每天观察记录水疱大小，有无破损、渗液、气味，水疱周围皮肤有无红肿等。直径小于1 cm的小水疱不做特殊处理，每班只观察并记录小水疱情况；直径大于1 cm的水疱，先用0.5%碘伏棉球消毒水疱及周边皮肤，待干后使用无菌注射器从水疱底部抽吸疱液，用无菌棉签从穿刺处对立面向穿刺点方向挤压水疱内液体，动作轻柔，水疱壁保持完整。考虑到患者右上肢皮肤出现CRS，选用水胶体敷料代替普通透明敷料固定导管，在更换过程中，先用0.9%氯化钠注射液棉球湿润贴敷四周，由下往上180°缓慢撕开敷贴，同时用湿润的棉球轻轻擦拭，避免导管周边皮肤发生撕脱伤[9]。CAR-T输注后第16天，患者双上肢水疱吸收，破损的皮肤全部愈合。CAR-T输注后第26天患者全身皮疹消退，皮肤无感染、撕脱伤发生。

2.2.2口腔黏膜护理

由于CAR-T攻击患者口腔黏膜，在细胞输注第12天出现Ⅳ级口腔溃疡，持续时间长达37 d，表现为口腔黏膜糜烂渗血，舌体前1/3段大面积溃疡，张口困难，呈持续性刀割样疼痛，疼痛评分4～5分，进食时疼痛加剧，最高达到8分。患者每隔12 h吞服1片羟考酮缓释片以控制疼痛；配置利多卡因100 mg+0.9%氯化钠注射液100 ml，进食前先含漱利多卡因稀释液15 ml ，在口腔内保留2～5 min再吐出，进食结束后先用温开水鼓漱法漱口，避免食物残渣长时间停留于口腔，然后每隔1 h交替使用复方氯己定漱口液和1%碳酸氢钠漱口水10～15 ml，在口腔内保留2～5 min再吐出，以预防口腔细菌和真菌感染[10]；配置重组人粒细胞集落刺激因子150 U+0.9%氯化钠注射液100 ml，每次取10～15 ml含漱在口腔内，保留2～5 min，两餐之间每隔2 h及入睡前各含漱1次，三餐漱口后暴露溃疡处，用无菌棉签擦干口水，取重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶轻轻涂抹于溃疡处，30 min内禁饮禁食，以利凝胶吸收。输注后第40天，患者口唇反复渗血，予明胶海绵覆盖出血点，一次性无菌镊轻轻按压15 min，起到止血作用。输注后第42天见片状血痂覆盖口唇，容易导致细菌感染，予早晚两次用0.9%氯化钠注射液棉球清洁血痂，动作轻柔，待干后用棉签取少许红霉素眼膏涂抹唇部皮肤，用无菌剪刀裁剪两条长条状水胶体敷料，覆盖口唇，使血痂持续处于湿润环境中，促进痂体脱落。CAR-T输注后48 d，患者破损的口腔黏膜全部愈合，无感染发生。

2.3 营养支持

肿瘤的高消耗和持续高热使机体处于高代谢状态，加上重度口腔溃疡难以正常进食，患者在CRS治疗期间容易发生营养不良。采用营养风险筛查表进行筛查评估，CAR-T输注后16 d白蛋白低至22 g/L，输注后18 d营养风险筛查表评分为5分，提示有营养不良风险，遵医嘱每天予全静脉营养液和人血白蛋白20 g输注。为减轻患者张口疼痛，进食时使用20 ml注射器，弃去针头，抽取牛奶、米汤、果汁等流质食物，从一侧嘴角缓慢喂食。予肠内营养乳剂口服，补充机体所需营养，每次注射器喂服100～150 ml，每天3～4次。出院时患者营养风险筛查表评分≤3分，白蛋白37 g/L，营养不良低风险。

2.4 特殊用药护理

CRS是CAR-T输注后体内大量细胞因子释放所致，其中白介素-6是最核心因子，托珠单抗是白介素-6拮抗剂，是治疗CRS的首选药物，成人剂量8 mg/kg，常见规格80 mg/4 ml，可以重复使用，最多3次，至少间隔8 h[4,11]。在细胞输注后的第6天和第9天遵医嘱予托珠单抗640 mg+0.9%氯化钠注射液稀释至100 ml，输液泵以100 ml/h匀速输注，维持1 h。托珠单抗注入后会导致中性粒细胞减少和肝功能转氨酶升高，故密切监测血常规及肝功能，同时做好保护性隔离，降低感染风险；用药过程中严密观察，若出现高血压、头痛、眩晕等输液反应，立即停止输注，报告医生。该患者在输注过程中未出现不良反应。

2.5 心理护理

患者前期经过多次化疗疾病仍未缓解，对CAR-T治疗抱着极大的希望，治疗过程中出现严重的皮肤CRS，导致患者出现负面情绪，具体表现为情绪低落、啜泣，甚至一度要求放弃治疗。负性情绪会降低机体免疫功能，因此做好患者的心理护理尤为重要[12]。用通俗易懂的语言向患者和家属讲述细胞治疗的过程及可能出现的并发症，使其对疾病发展有一定的预期，可缓解其紧张情绪；向患者介绍既往成功的案例，邀请返院复查的病友到患者床旁介绍分享自己抗病的经验，帮助患者提高治疗信心。通过以上措施，患者负面情绪有所缓解，治疗依从性提高。

3 小结

CAR-T治疗给复发性难治淋巴瘤的治疗带来了希望，但治疗过程中会出现严重的CRS，危及生命，因此做好并发症的观察和护理尤为关键。本例患者在输注CAR-T后，严密监测生命体征，做好高热护理，保护皮肤黏膜，加强营养支持，做好特殊用药护理和心理护理。经过治疗与护理，患者破损的皮肤黏膜全部愈合，后期疾病缓解，顺利出院。