顽固性高血压的研究进展

何金侠

天津市蓟州区人民医院 综合内科，天津 301900

顽固性高血压是由遗传因素和环境因素共同引起的一种疾病。不管是国内还是国外，顽固性高血压现有的管理和治疗模式都不完善。互联网时代的到来，为顽固性高血压管理提拱了新思路，本文就近年来顽固性高血压的流行病学、相关风险和诊治理念进行综述。

1 流行病学

评估真正顽固性高血压患病率的理想设计是对高血压患者进行大规模前瞻性的队列研究。这些患者应在应用至最大耐受剂量的三种不同类型的降压药(包括利尿剂)后，通过动态血压监测确定血压控制情况。到目前为止，这样的前瞻性研究还没有发表，顽固性高血压的患病率来自观察研究和临床试验数据进行的估计。由于诊断方法的不同以及未排除假性顽固性高血压，在接受抗高血压治疗的患者中顽固性高血压的患病率差异很大，从9%到18%不等[3]。一项包括961035 个病例的Meta分析[4]报告显示，20项观察性研究的平均顽固性高血压患病率为13.7%(95%CI=11.2～16.2)，4项随机试验的平均患病率为16.3%(95%CI=10.7～21.9)。然而，药物使用不当、药物依从性差和白大衣效应所造成的假耐药在这些研究中不能排除。

在西班牙的一项研究中登记的68 045名高血压患者中，有8 295人(12.2%)在服用三种或三种以上的抗高血压药物(包括利尿剂)，但排除白大衣高血压后，患病率降至5 184 人(7.6%)[5]。MINISAL-SIIA 研究，包括了从47个意大利中心招募的1284名高血压患者，排除了那些患有继发性或白大衣高血压的患者，顽固性高血压患病率在稳定药物治疗患者中占8.2%，年龄和体重指数每增加1s.d将提高1.5倍。

2 相关风险

顽固性高血压与不良健康后果有关。一项回顾性分析包括205 750例美国新发高血压患者，顽固性高血压的发生率为1.9%，顽固性高血压患者基线糖尿病发生率(17.7%)高于治疗性高血压患者(9.6%)。此外，多变量调整分析显示，顽固性高血压与心血管事件(心肌梗死、充血性心力衰竭或卒中)的风险显著相关 (HR 1.47，95%CI=1.33～1.62;P＜0.001)。

四项后续研究的结果进一步证实了顽固性高血压与心血管事件之间的关联[6]。然而，这些研究中只有一项应用动态血压监测(ABPM)排除了假性患者，没有任何研究评估治疗的依从性。使用ABPM的研究评估了436 例诊断高血压的慢性肾脏疾病(CKD)患者的顽固性高血压、心血管和肾脏事件的关系。在这项研究中，顽固高血压患者心血管事件(HR 1.98，95%CI=1.14～3.43)和肾事件(HR 2.66，95%CI=1.62～4.37)的风险高于非顽固性(心血管事件HR1.24，95%CI=0.55～2.78;肾HR 1.18，95%CI=0.45～3.13)或持续高血压(心血管事件HR1.11，95%CI 0.67-1.84;肾HR 2.14，95%CI 1.35-3.40)。

在包括14684例患者的ALLHAT 研究中，顽固性高血压与全因死亡风险增加有关(HR 1.30，95%CI=1.11～1.52)、冠心病(HR 1.44，95%CI=1.18～1.76)，心力衰竭(HR 1.88，95%CI=1.52～2.34)，卒中(HR 1.57，95%CI=1.18～2.08)和终末期肾病(ESRD;HR 1.95，95%CI=1.11～3.41) [9]。同样，470 386名高血压患者参加南加州凯撒长老会保健计划的纵向队列研究，报告了顽固性高血压和全死因死亡率(HR 1.06，95%CI=1.03～1.08)，缺血性心脏事件(HR 1.24，95%CI=1.20～1.28)，充血性心力衰竭(HR 1.46，95%CI=1.40～1.52)，脑血管意外(HR 1.14，95%CI=1.10～1.19)和ESRD(HR 1.32，95%CI=1.27～1.37)显著相关性[6]。我国包括了1911名接受治疗的高血压患者的研究显示，与无顽固性高血压史相比，顽固性高血压与心血管事件的风险增加有关(HR 2.22，95%CI=1.21～4.05) [7]。与顽固性高血压相关的并发症高发生率表明这些高危患者需要加强治疗。

3 诊断

顽固性高血压指的是尽管使用了三种以上合适剂量降压药联合治疗(一般应该包括利尿剂)，血压仍未能达到目标水平，使用四种或四种以上降压药物血压达标也应考虑为顽固性高血压。部分病人存在遗传学和药物遗传学方面的因素，多数病人还应该寻找原因，针对具体原因进行治疗。

4 治疗

血压调节依赖于中枢神经系统、肾脏、心脏以及主动脉和颈动脉压力感受器之间的传入和传出神经交通。特别是，肾交感神经在高血压的发病机制中起着重要的作用。肾脏的传出交感神经刺激肾素释放、血管紧张素生成和醛固酮增多，促进钠和水潴留，减少肾血流量[7]。高血压患者，尤其是顽固性高血压患者，对肾脏交感神经驱动增加[8]。顽固性高血压的其他原因包括CKD、醛固酮增多症和阻塞性睡眠呼吸暂停[9]。

一旦经ABPM 确认并评估依从性后，治疗顽固性高血压的方法应是全面的，除了药物治疗，还应包括生活方式 (例如减轻超重患者的体重，减少饮食中盐摄入量，避免过量的酒精摄入以及增加体力活动)和风险因素 (如血脂异常、胰岛素抵抗、糖尿病患者血糖控制不良及吸烟) 的管理[10-11]。

4.1 药物治疗

顽固性高血压的药物优化治疗方案应遵循于以下的原则:第一，使用不同作用机制的降压药物组合[12]。第二，根据降压药物的分子结构，使用长效降压药[13]。第三，将每种药物应用到不产生不良反应的最高剂量。第四，在药物组合中加入利尿剂。第五，一旦通过替换和组合药物类别找到了正确适宜的降压的组合后，可通过包含两种或三种可调剂量的单片组合片剂来增加患者的依从性。第六，如果没有禁忌症，使用醛固酮受体拮抗剂或β-受体阻滞剂。

当盐皮质激素受体拮抗剂加入到现有多种降压药物联合方案时，可显著降低血压[14-16]。迄今为止，支持使用盐皮质激素受体拮抗剂的最有力证据来自醛固酮受体拮抗剂螺内酯的PATHWAY-2试验。在这个双盲的安慰剂对照研究中，335名患者被随机分为螺内酯、多沙唑嗪、比索洛尔和安慰剂组[17]。结果显示安体舒通组对家庭收缩压的平均降低幅度为8.7 mmHg(95%CI=7.7～9.7 mm-Hg)，安慰剂组为4.0 mmHg(95%CI=3.0～5.0 mmHg)，多沙唑嗪组 4.5 mmHg(95%CI=3.5～5.5 mmHg)，比索洛尔组4.3 mmHg(95%CI=3.4～5.1 mmHg)，安体舒通大于多沙唑嗪和比索洛尔的血压平均降低值。根据血浆肾素水平的基线分布，螺内酯是最有效的降压药物，成为个体患者最佳药物选择的可能性最大。在接受螺内酯治疗的285患者中，仅有6 例患者出现一过性血钾超过6.0 mmol/L。该观察结果表明螺内酯可以在没有过度高钾血症风险的情况下使用。但是PATHWAY-2试验结果不能外推到估计肾小球滤过率＜45 mL·min-1/1.73 m2的顽固性高血压患者的治疗中，因为这类患者被排除在实验之外。

螺内酯最常见的不良反应是乳房胀痛伴或不伴乳房发育，尤其是男性。在有这种副作用的病人中，阿米洛利可以作为替代药物。阿米洛利拮抗肾远端集合管中上皮钠通道，发挥间接醛固酮拮抗剂的作用。

还可以选择动脉血管扩张剂，如钾通道开放剂米诺地尔或选择性内皮素A 型拮抗剂达鲁桑坦治疗顽固性高血压[18-19]。然而，由于其副作用如液体滞留、水肿(出现在超过25%的患者)、乳头状心肌和左心室心内膜下局灶性坏死、心律失常、心包积液和心力衰竭，限制了它们的临床应用范围。

在药物方案的每个优化步骤之后，应在2～3周内重复动态血压监测以确定是否达到了足够的降压效果。如果需要进一步调整治疗，以2～3周的间隔重复一次直到血压控制合理。一旦白天和夜间的血压得到控制，可每隔3～6个月重复一次动态血压监测。

4.2 器械治疗

顽固性高血压器械治疗包括肾脏去神经化、压力反馈激活疗法和动静脉吻合术。

4.2.1 肾脏去神经化

在高血压患者使用肾脏去神经化来降低血压是基于交感神经系统和肾脏在高血压发病机制中所起作用的有力证据。2009年，非随机SYMPLICITY HTN-1实验[20]报道了经皮射频导管肾脏交感神经去神经是治疗顽固性高血压的一种可行、安全、有效的干预措施。实验结果显示在肾脏去神经后12 m，这些患者的平均收缩压/舒张压降低了27/17 mmHg。HTN-2试验随机分配给106名顽固性高血压患者(平均5.2 种药物，血压178/98 mmHg)接受肾失神经术，继续目前的治疗或单独继续目前的治疗。6 个月去神经组血压平均下降32/12 mmHg，而对照组无明显变化。

而单盲SYMPLICITY HTN-[21]3试验的结果却显示去神经支配组(n=364)与对照组(n=171)相比，收缩压下降分别为14.1 / 11.7 mmHg，舒张压下降分别为6.8 / 4.8 mmHg。表明去神经化在临床干预治疗顽固性高血压患者的结果是令人不满意的[22-29]。

鉴于在顽固性高血压患者中肾脏去神经的实验结果不同，随后的SPYRAL HTN-OFFMED 试验纳入了未经治疗的高血压或经治疗的轻度高血压患者，并评估3个月的治疗反应，其结果表明肾脏去神经对诊室血压的影响与降压药安慰剂对照实验中单一药物治疗对血压的影响相似。

4.2.2 压力反馈激活疗法

压力感受器的激活可导致副交感神经增强，交感神经活动减弱，从而导致血压降低[30-31]。一项对狗的相关研究表明，通过压力反馈激活抑制交感神经系统，导致平均动脉压显著降低。随后对12名顽固性高血压患者进行的研究表明，电刺激颈动脉压力感受器可抑制交感神经活动，并显著降低动脉血压。

Rheos Pivotal[32]是一项随机、双盲试验，它评估了265例顽固性高血压患者予以颈动脉压力反馈激活治疗的安全性和有效性。其试验结果显示6个月时，受刺激组收缩压平均下降16 mmHg，对照组下降9 mmHg(P=0.08)。但由于25.5%的患者出现手术并发症、伤口并发症或神经损伤，因此不符合手术安全性标准。

一项在18名顽固性高血压患者中使用第二代装置的研究[33]指出，在短期内产生可耐受不良影响的强度刺激可使收缩压平均降低16.9 mmHg(P=0.002)，然而为避免长期治疗带来的副作用，12例患者(66.7%)不得不降低刺激强度，这种刺激强度的降低导致疗效显著降低，收缩压平均仅降低6.3 mmHg(P=0.028)。

压力感受器反馈激活疗法的另一种方法是使用血管内植入物(通过动脉导管插入)以增加颈动脉压力感受器的拉伸，可能导致压力感受器激活和血压降低。一项包括30名顽固性高血压患者的前瞻性研究[34]显示，在6个月内4例(13%)发生严重不良反应，包括低血压(n=2)、高血压恶化(n=1)、间歇性跛行(n=1)和伤口感染(n=1)。在基线上，办公室测量收缩压/舒张压为184/109 mmHg，24h血压为166/100 mmHg;6个月时，收缩压/舒张压分别下 降 了24/12 mmHg 和21/12 mmHg(P＜0.001)。然而，由于该研究缺乏对照组设计，解释这种血管内入路的有效性仍然很困难。

总之，支持颈动脉压力感受器刺激作为顽固性高血压治疗方式的证据很薄弱。

4.2.3 动静脉吻合术

新型动静脉ROX 耦合器通过在中央动脉血管丛中添加一个低阻力、高顺应性的静脉段来降低血压。

一项在83例未控制的高血压患者中使用该装置的实验[35]结果显示，由于对照组无法进行分析，使得这项为期12 个月的研究结果不能令人信服。同时，在耦合器治疗后，有12名患者(33%)出现同侧静脉狭窄，使其长期安全性有待证明。

5 结语

综上所述，一旦被诊断为顽固性高血压，药物治疗仍然是疾病管理的基石。器械治疗只是在完全药物依从、在其它所有方法均不能使血压得到有效控制的情况下才考虑使用。对于那些不能耐受联合药物治疗或无法依从药物治疗的患者，可考虑使用那些在随机对照实验中已证明疗效和安全性均可靠的器械治疗。但是，对于依从性差的患者，健康教育措施和行为干预可能是一种针对这类患者的更好的策略。