低剂量的毒物对生物有益？——比较毒物的单相剂量效应理论和双相剂量效应理论（2）

朱钦士 （美国南加州大学医学院）

（上接2020年第1 期第13 页）

1.3 鱼目混珠的同质疗法 同质疗法是由德国医生Samuel Hahnemann（1755—1843）创立的。他发现在服用可治疗疟疾的金鸡纳树皮后，能出现类似于疟疾的症状。他让一些人服用金鸡纳霜，也得到了类似的效果。这些事实使他推断得到，金鸡纳霜之所以能治疗疟疾，是因为其在高浓度下能在健康的人身上产生和疟疾同样的症状 （that which can produce a set of symptoms in a healthy individual，can treat a sick individual who is manifesting a similar set of symptoms）。同质疗法（Homeopathy）这个词源于希腊语homoios（相似）和patheia（患病），即“相似治疗相似”，或者“以毒攻毒”。

根据这个理论，Hahnemann 将一些物质高度稀释后用于治病。在当时医学还相当落后的情况下（例如用放血治病），这个简单廉价的治疗方法似乎取得了相当不错的效果，同质疗法也被推广到许多国家。目前，同质疗法还在许多国家属合法经营，包括一些北美国家（例如美国和加拿大）、欧洲国家（例如英国、法国、德国）、俄国、南美国家（例如巴西和阿根廷）、亚洲国家（例如巴基斯坦），以及大洋洲国家（例如澳大利亚）等。

同质疗法理论的一些说法和毒物双相剂量效应相似，就连这2 种理论的名称都有些相像（Homeopathy 和Hormesis）。例如2 种理论都认为高浓度的毒物会引起疾病，而低浓度的毒物可治疗疾病。治病的原理也是低浓度的毒物刺激身体的防卫系统，从而消除伤害。不过同质疗法和毒物双相剂量效应之间的相似之处就到此为止，涉及具体的做法和这样做的理论解释，同质疗法和毒物双相剂量效应就彼此不同了。

要实现毒物的双相剂量效应，即在低浓度时刺激生物功能，而在高浓度时抑制生物功能，所用毒物的浓度必须在一定的范围内，而且在达到最大刺激效果之前，毒物的有利效果还会随着浓度的增加而增加。例如姜黄素（curcumin）在低于1 μmol／L 时刺激蛋白体（proteasome）中糜蛋白酶的活性，并增加细胞中热休克蛋白的数量，刺激作用随浓度增加而增加。但是在10 μmol／L 浓度或以上时，姜黄素则有抑制作用，表现出典型的双相剂量效应。在1 μmol／L 的浓度下，每升液体中有大约有6×1017个，也就是60 亿亿个姜黄素分子，这就意味着每升溶液中至少要有6 亿亿个姜黄素分子（0.1 μmol／L）才能表现出明显的刺激作用。这些分子与细胞上或细胞中的受体相互作用，激发生物反应。

相反，同质疗法认为，溶液的稀释度越高，疗效越强。一般的做法是先用乙醇提取“活性成分”，再用水多次稀释。如果每次稀释100 倍，稀释的产物就用数字加后面的字母c 表示（c 表示centesimal），数字则表示稀释的次数。例如稀释1 次的产物叫做1c，浓度是原来的1／100，稀释2 次的产物叫做2c，即稀释了10 000 倍。一个12c 的产品，溶液被稀释了1024倍。1 mol 的物质有大约6.023×1023个分子，被稀释1024倍后每升溶液中连1 个活性分子都不到。所以同质疗法的产品实际上就是水，不含任何活性分子。

这样的产品是如何达到治疗效果的呢？同质疗法的理论是，在每次稀释时，都要剧烈摇晃和敲拍液体，这样活性成分的信息就会“转移”到水分子上而被“记忆”。被水分子“记忆”的活性分子的信息通过“精神牵引”与人的康复系统相互作用，起着顺势引导和顺势推动的作用，所以同质疗法又被译为“顺势疗法”。

根据同质疗法的理论，稀释、震荡、敲拍的次数越多，药物的疗效就越强。为了尽可能地提高疗效，在多数情况下在药店买到的同质疗法药物的浓度是30c，即稀释了1060倍的溶液。在这个浓度下，要在溶液中有哪怕一个活性成分的分子，也需要大约3×1034kg的水，是太阳质量（1.989 ×1030kg）的15 000 倍。在没有任何活性分子存在的情况下，据同质疗法的说法，“其药理作用也不是药物成分的化学作用，而是药物的分子记忆信息及震荡所产生的物理能量作用”。

虽然同质疗法和毒物双相效应都认为疗效是通过人体的修复系统其作用，但是双相效应是通过大量实际的活性分子与细胞相互作用，其机制可通过科学研究加以阐明；而同质疗法通过水分子的“记忆作用”把活性分子（在制剂中已经不存在）的“物理能量”作用传给细胞，却是没有科学根据的猜想，没有任何科学研究能够表明这种被水分子“记忆”的“物理能量”是什么。

虽然同质疗法可以在许多国家中合法实施，但是在科学界却被认为是伪科学，也“顺带”影响了容易与其混淆的毒物双相剂量效应被科学界所接受。再加上LNT 理论的统治地位，在20世纪的大部分时间内，对毒物双相剂量效应的研究几乎处于停滞状态。

1.4 毒物双相效应理论的复苏 大约从20世纪90年代开始，报道毒物双相剂量效应的文献数量开始增加，而且增加的速度越来越快。在20世纪80年代，与毒物双相剂量效应有关的文章每年只有10 篇左右，而在2017年的1年之内，与毒物双相剂量效应的文章就超过9 300 篇。

2005年，美国马萨诸塞大学毒理学家Edward Calabrese 及其同事搜寻了毒物学文献中对毒物双相剂量效应的报道，发现大约有5 600 篇文章。能引起双相剂量效应的因素有900 个左右，涵盖各种彼此差异极大的化合物和物理因素。

根据这些文献，能引起毒物双相剂量效应的因素包括电离辐射（X-射线、γ-射线、氡气、岩石和土壤中的高放射性、核工业工作者、飞机驾驶员和空服人员、体检和治疗时所受的辐射等）、活性氧、限食、高温、缺氧、缺血、机械伤害、重金属（例如镉和铅）、化学毒物（例如戴奧辛dioxin、多环芳香碳氢化合物、乙醇、乙醛）、抗生素（例如红霉素、链霉素）、抗病毒药（例如胶霉毒素gliotoxin 及其类似物、香豆素calanolide、阿得福韦adefovir）、抗锥虫和丝虫药物苏拉民（suramin）、植物中的活性成分（例如白藜芦醇resveratrol、姜黄素curcumin、番茄红素lycopene、儿茶酚catechin、黄连素berberin）等。

实验生物包括所有重要的生物门类，包括植物、细菌、真菌、植物和动物中的线虫、昆虫、鱼类、鸟类、鼠类、灵长类（包括人）。效应指标也多种多样，包括生长速率、寿命延长、各种代谢数据、疾病（包括癌症）发生率、免疫反应和认知能力等。对所有这些指标的分析表明，毒物在低剂量范围内的刺激效应幅度不大，一般比对照组高30%～60%，因此不容易被注意到或者测到。刺激剂量通常在所谓“无毒剂量”（no observed adverse effect level，NOAEL）到无毒剂量1／100 浓度的范围内。例如无毒剂量是10 μmol／L，刺激剂量通常在0.1～10 μmol／L 范围内。

这些事实表明，毒物双相剂量效应是生物界一种非常普遍的现象，各种指标所表现的一致性也说明这些效应与生物最基本的生理功能有关，即生物对不利因素攻击的防御、适应及修复功能。地球上的生物从诞生之日起，就一直处于各种有害因素的攻击中。如果生物没有防御和修复功能，而只能像汽车和衣服那样被动地被这些因素伤害，而且伤害不断积累，生物是不可能生存并发展到今天的。

这些文献在报道毒物双相剂量效应的同时，还对低浓度毒物的刺激机制进行了研究，取得大量的成果。例如研究发现，有超过30 种受体与毒物双相剂量效应有关，分别与细胞中不同的信号传递链相连，因此这些双相剂量效应可由不同的分子机制所引起，即没有一个统一的机制。另一方面，不同的刺激因素又可通过同样的分子机制来实现同样的生理效应，例如限食在动物身上所引起的延长寿命的效果也可由化学物质白藜芦醇实现，因为二者都是通过去乙酰化酶（Sirtuin，在国内也被译为“延寿蛋白”）的信号通路起作用。这些研究使得毒物双相剂量效应的理论有了科学实验结果的支持，与没有科学根据的同质疗法相区别，从而可摆脱同质疗法理论的拖累，自己独立发展。

由于在过去的20～30年中对毒物双相效应研究的巨大进展和Calabrese 等科学家的大力推动，毒物双相剂量效应已逐渐被科学界和毒物监管机构认知，并得到一定程度的承认。例如美国环境保护局（US Environmental Protection Agency，EPA）在评价化学物质致癌性时，已开始考虑低剂量毒物的双相效应，并资助Calabrese 对有关文献的研究，组织相关的学术会议。2018年，美国参议院环境与公共工程委员会（Senate Environment and Public Works Subcommittee）举行听证会，让Calabrese 在听证会上做批驳用毒物单相剂量效应（LNT）的理论来预测低浓度毒物生理效应做法的报告。Calabrese 还创建了“国际剂量反应协会”（International Dose Response Society）及其专门的学术刊物《生物学、毒物学及医学中的非线性效应》（Nonlinearity in Biology，Toxicology，and Medicine），后改名为《剂量效应》（Dose Response）。毒物双相剂量效应的理论被写入一些毒物学教科书。法国科学院也认为有足够的证据表明毒物双相剂量效应确实存在，LNT 理论对低浓度毒物生理效应的预测应该被重新考虑等。所有这些活动都促进了毒物双相效应研究的发展。

毒物双相剂量效应的理论也传播到了中国，例如进行放射研究的科学家开始使用这个理论以评估低剂量辐射对人类健康的影响；同济大学环境科学与工程学院污染控制与资源化研究国家重点实验室林志芬教授的团队与Calabrese 教授合作，用毒物双相剂量效应理论诠释传统中药用药剂量的科学性。

但在目前，毒物双相效应理论并未被科学界和监管机构普遍接受。例如美国国家辐射防护和测定委员会（National Council on Radiation Protection and Measurements）就认为没有足够证据证明有毒物双相剂量效应，有关当局应继续使用LNT 理论做危险评估。社会上知道这个理论的人并不多。

毒物双相效应毕竟是生物对有害因素的反应，与无生命的物质所遵从的物理定律和化学定律不同。物理定律和化学定律是“放之四海而皆准的”，无论在这个宇宙的什么地方，在相同的条件下就会发生相同的变化。但毒物双相效应却不是严格的定律，也有例外。不是所有的物质在高浓度时都有毒，例如呼吸的空气中，80%是氮气，但如此高浓度的氮气对人类的身体并没有毒性；水是地球上所有生命活动的介质，对生物也没有毒性，尽管水自身的“浓度”高达55.56 mol／L。毒物的含义对不同的生物不同。由于不同生物代谢方式的差异，有些毒物对某些生物有毒，对另一些生物就无毒。例如硫化氢对多数生物是有毒的，但是对把硫化氢当“食物”的硫细菌就没有毒；桉树叶对人类有毒，对考拉就无毒；巧克力中的可可碱（theobromine）对人无毒，而对狗有毒；蛇毒（bungarotoxin）对人有毒，而对吃毒蛇的獴无毒。由于不同毒物起破坏作用的机制不同，生物对不同的毒物也有不同的应对机制。

并不是所有的毒物都会引起双相剂量反应。在过去的100年中，由于科学技术的飞速发展，制造了大量新的化合物，其中有许多是对生物有毒的。这些化合物以前在地球上并不存在，也不被生物所“认识”，因而没有发展出对付它们的方法。例如在生产塑料时常使用的双酚-A（biphenol-A），只要有少量进入动物的身体，就能模仿雌激素的作用，扰乱生物的发育。由于双酚-A 只是模拟雌激素的作用，它并不被生物当作“毒物”，也不会激起对生物有益的反应。

但是对于大量的天然毒物（在自然界中一直存在的毒物）来说，低浓度时激发有益的反应还是一个相当普遍的现象，特别是那些影响生命基本活动的毒物，例如电离辐射、活性氧、高温、低温、强酸、强碱、脱水等，就对所有的生物都有破坏作用。所以可将双相剂量反应当作一个“准定律”看待，给予足够的注意和了解。

（待续）