食品功能性成分调控妊娠糖尿病的研究进展

张佳雯，林水治，李世洋，林少玲，胡嘉淼

(福建农林大学 食品科学学院，福建 福州，350002)

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)定义为在怀孕期间首次出现的葡萄糖耐量异常状态，对母婴具有重要的影响，会导致产妇出现妊娠高血压、羊水过多、感染、糖尿病酮症酸中毒等症状，从而致使巨大胎儿出现、胎儿宫内缺氧以及新生儿心肺功能异常，严重威胁母婴生命安全[1]。2019年，国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation,IDF)对全球41个国家的妊娠高血糖进行了研究，当年2 040万女性活产中有15.8%的孕妇怀孕时有某种形式的高血糖症状，其中83.6%归因于妊娠糖尿病,7.9%归因于妊娠前糖尿病，而有8.5%则归因于1型和2型糖尿病。在不同国家地区，包括中国厦门[2]、卢旺达[3]、美国[4]等，GDM的患病率趋势都在上升，危害因素包括年龄、体重等。目前治疗干预主要为饮食干预和胰岛素治疗，其中饮食手段已经被证明是妊娠糖尿病行之有效的重要治疗手段，且可有效避免口服降糖药对胎儿生长发育的伤害。

GDM发病的重要一环是胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)。从客观上来说，IR在一定程度上是妊娠期间的一种正常生理代谢变化，它的发生能确保有足够的葡萄糖作用于处在快速生长发育中的胎儿，提供正常代谢需求[5]。孕期拮抗胰岛素激素(如雌激素、人绒毛膜促性腺激素、催乳素、皮质醇、孕酮等)水平的持续增加, 会导致胰岛素靶向组织(如脂肪组织、骨胳肌、肝脏等)对葡萄糖的利用与对肝脏输出葡萄糖的作用减弱，胰岛素敏感性下降，因此易导致妊娠期孕妇糖代谢能力下降，发生GDM[6]。这种现象在妊娠中期常常加重，尤其是在胰腺功能不能补偿 IR 时，就会伴有GDM的发生[5]。患有GDM的女性表现出较高的胰岛素抵抗指数，且该现象在产后通常持续存在，并伴有葡萄糖耐量下降[7]，IR成为GDM及产妇分娩后产生糖尿病的机制。

逆转高血糖症并降低有关不良妊娠结局风险是GDM的治疗主旨，与常规护理相比，干预饮食建议、血糖监测和胰岛素治疗(如果需要)可使婴儿死亡、难产、骨折和神经性麻痹等的发生率降低67%[8-9]。美国糖尿病学会建议，营养师应对GDM患者生活习惯、食物摄入、代谢状态等进行评估，并根据孕妇的体质和身高制定个性化的饮食治疗方案[10]，其中，合理摄入各种功能性食品成分来调控GDM患者的血糖水平、减轻胰岛素抵抗、调节肠道菌群失衡，同时保证母体、胎儿对营养物质的需求，对GDM的调控具有重要意义。

1 妊娠糖尿病的风险因素

1.1 遗传因子

GDM属于多基因遗传，有明显的家族聚集性和遗传倾向性，对国内GDM患者人群调查发现，GDM的遗传度为(74.88±10.16)%[11]。糖尿病的家族史反映了遗传和行为因素，会使妇女患上GDM的风险增加[12]。胡娟等[13]和吕伟东等[14]对GDM和糖耐量正常孕妇位于染色体9p上的CDKN2A/2B基因rs10811661位点多态性及CC/TC/TT三种基因型分布进行检测，推测该基因rs10811661位点多态性与GDM易感性相关,并且携带有T等位基因的胰岛β细胞更易受到损伤，符合GDM的发病机理。KCNJ11基因rs5219位点和SUR1基因第31外显子rs1799859突变，可能使ATP敏感性钾离子通道对ATP敏感性减弱，从而使胰岛素分泌异常及胰岛β细胞敏感性增强[15]。脂联素(adiponectin,ADPN)基因-3971A>G多态性[16]、ADIPOQ rs26672、MTNR1B rs1083096[17]等基因都与GDM 具有相关性。国内外对GDM易感基因具体发病机制的研究较少，但可知GDM与2型糖尿病的发病遗传基础相同[18]，所以从2型糖尿病感病基因具体作用机理延展至GDM感病基因作用机理的研究会越来越多。

1.2 年龄

高龄产妇(≥35岁)自身身体机能不同于年轻产妇，这会促使其患上GDM的风险较高。对孕妇年龄与GDM的关系进行广义最小二乘回归反应分析发现，GDM患病率与孕妇年龄呈现较强的线性关系，孕产妇年龄从18岁每增加1年，世界总体人口、亚洲人口和欧洲人口的GDM风险分别增加7.90%、12.74%和6.52%。数据分析显示，从25岁开始，亚洲女性患GDM的风险明显高于欧洲女性[19]。对杭州地区不同年龄阶段的GDM发生率进行平均年度变化百分比(average annual percentage change,AAPC)统计分析发现，2009—2018年各个年龄组的发病率AAPC都呈逐年上升趋势，其中最高为40～49岁年龄组的65.3%[20]，在乐山和石家庄地区的调查结果也呈现与上述相同的规律，只是在数据上略有差异[21-22]，孕妇应该特别注意妊娠年龄，尽量避免于患GDM的高危年龄阶段妊娠。

1.3 孕前体重指数

体重指数(body mass index,BMI)反映的是人体的胖瘦程度及健康状态, GDM女性的特点是孕前BMI显著升高，孕前升高BMI可以作为鉴别GDM高危女性的指标[23]。在对247例生理妊娠和41例GDM采用PCR分析后发现，孕前BMI升高的孕妇患GDM的风险增加1.2倍，考虑到遗传等因素，孕前BMI大于25 kg/m2的患者患GDM 的风险增加3倍[23]。根据产妇孕前BMI指数将其分成消瘦组、正常组、超重/肥胖组，检测其在妊娠期的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、糖脂代谢等指标并观察妊娠结局，发现孕前BMI 过高会导致糖脂代谢紊乱、血糖水平高、IR增强,并且早产儿、产后出血等不良妊娠结局的发生率高[24-25]。

1.4 肠道菌群失衡

有研究表明,孕妇肠道中出现益生菌菌落数减少、病原菌菌落增加的现象,这种现象在GDM患者中更为明显，推测肠道菌群可能参与了GDM的发生与发展。GDM患者体内代谢物的增加使肠道的厌氧环境和pH值发生变化，而生存在黏膜附近的乳杆菌、双歧杆菌等益生菌为专属厌氧菌，对肠道环境的改变最为敏感，当肠道糖代谢发生异常时，益生菌大幅减少，造成机体的炎症因子表达升高、加重IR，造成糖代谢异常更为严重，形成恶性循环[26]。

2 具有调控妊娠糖尿病活性的食品功能性成分

随着对食品功能性成分调控妊娠糖尿病的研究不断深入，大量研究探索了食物中不同功能性成分对GDM孕妇血糖水平的调控、降低不良妊娠结局的风险，以及相应的作用机制。这些成果对于进一步开发针对不同程度妊娠糖尿病患者所适合的食物建议，或针对妊娠糖尿病患者提供个性化的营养建议均具有重要的参考价值。

2.1 碳水化合物

碳水化合物可以提供孕期所必需的能量。根据能否被人体消化吸收，将其分成可消化吸收碳水化合物(包括单糖、双糖、部分多糖，如葡萄糖、淀粉等)与不可消化吸收碳水化合物(包括低聚糖、多糖，如低聚乳糖、膳食纤维等)。GDM患者餐后血糖水平直接取决于正餐或零食中的碳水化合物含量[27]。

可消化吸收碳水化合物主要是糖类化合物，是一切生物体维持生命活动所需能量的主要来源。高可消化吸收碳水化合物会加重GDM，孕妇长期摄入高糖食品后妊娠晚期胰岛素水平及IR增强[28]，而患有GDM的妇女通过碳水化合物限制营养疗法实现了良好的血糖控制[29-30]。食物中可消化吸收碳水化合物主要为淀粉，消化吸收过程主要发生在结肠发酵和小肠消化吸收，单糖直接在小肠吸收、双糖经酶发酵后再吸收、一部分寡糖和多糖水解成葡萄糖后被吸收，造成血糖水平上升，加重了IR，因此要严格控制此类碳水化合物的摄入。

与之相对应的，大量不可消化吸收碳水化合物显示出对GDM有良好调控功效，主要以多糖中的膳食纤维为主。膳食纤维包含不可溶性膳食纤维(如纤维素、半纤维素、木质素)与可溶性膳食纤维(如自然界非纤性物质)，它们均对GDM有着良好调节作用。研究显示，每日增加10 g膳食纤维摄入，可使 GDM 发病危险减少26%[31]。对GDM患者营养治疗增加1/3粗粮(膳食纤维摄入)后，患者餐后血糖及餐后2 h血糖水平都显著降低[32]。对GDM患者进行高膳食纤维治疗后，发现孕期患者的空腹血糖、游离脂肪酸、甘油三酯、总胆固醇等指标更优，且产后患糖尿病的发生率为2.08%，大大低于对照组(25%)[33]。膳食纤维调控GDM的可能机制包括：在机体中吸水膨胀形成凝胶过滤体系，增强食物的黏滞性，延缓胃部的排空，减少食物在胃肠道内运转的时间，从而限制食物中的营养物质向胃肠道黏膜表面扩散，延缓肠道对葡萄糖的吸收[34]；改善末梢组织胰岛素感受性，降低机体对胰岛素要求，改善胰岛素敏感度，减少IR[34]；此外，膳食纤维还可透过改变肠道内消化酶(如糜蛋白酶、淀粉酶、脂酶)的活性达到调控机体代谢活动的效果。其他多糖，如麦冬多糖，可以改善ADPN 中mRNA的表达，纠正IR，从而降低GDM空腹血糖和血清胰岛素水平[35]；菟丝子多糖则可通过降低血清中TNF-α促炎性细胞因子、提高IL-10抗炎性细胞因子水平达到缓解IR的效果[36]。

对于GDM患者在饮食方面一般推荐低升糖指数(glycemic index,GI)饮食，即碳水化合物的主要来源为水果、蔬菜和全谷类，同时降低患者对面粉类产品和土豆的摄入，这些都对餐后血糖水平产生有利的影响，减缓了患者对胰岛素治疗的需求[37]。

2.2 维生素

维生素是用来维持身体健康的一类有机化合物，机体不能合成或合成不足必须通过食物获得。VD属于非常稳定的脂溶性维生素，是类固醇衍生物。有研究表明[38-39]，GDM患者VD的缺乏程度与IR之间存在显著相关性,在妊娠糖尿病前期和患有VD缺乏症的患者中，高剂量VD可以调节胰岛素敏感性，降低患上GDM的风险。VD在与结合蛋白结合的血液中传播，必须被羟基化为活性1,25-二羟基VD才能具有活性，并会二次羟基化与受体结合[40]。人类VD受体是分子质量为50～60 kDa的分子，对活性1,25-二羟基VD形式具有很强的亲和力。胰岛细胞具有VD依赖性的钙结合蛋白和受体。胰岛素的分泌取决于细胞内钙浓度的变化，1,25-二羟基VD在体外和小鼠模型中均可调节β细胞的钙通量。同样，细胞内对胰岛素的反应也可能受IR的影响。因此，VD可能参与β细胞分泌活性并调节组织对胰岛素的反应是合理的[41]。有学者主张VD可以通过对钙和磷代谢的影响以及对胰岛素受体基因的上调和其转录的增加，来实现对血糖的调控，通过抑制炎症反应，影响胰岛β细胞功能和IR来调节血糖水平[42]。但是，有学者对此提出疑问，尽管有证据表明VD的状态可能与新生儿患2型糖尿病有关，但与IR的关系尚无定论[39]。一项随机对照试验调查了不同种族女性早孕VD状况以及母婴结局，发现西班牙裔女性的血清25-羟基维生素升高，GDM风险显著增加[43]。受到实验规模的限制，没有足够证据表明VD在GDM中扮演的角色，Cochrane数据库的数据需要更多随机试验来评估VD在妊娠中的作用，欧洲多个实验中心正在开展GDM患者VD与生活方式干预的实验，其实验结果有可能明确VD是否能够预防GDM的推测[44]，目前多数学者对这一结果持肯定意见。

此外，VA、VE也被证明对GDM有相关调控功能。在分析了2 740例孕妇血清中VA、VE水平后,发现在正常范围值的VA、VE是GDM的保护因素，及早补充维生素可以降低GDM发病率[45]。测定孕晚期的正常孕妇与GDM孕妇血清VA水平,并评估胰岛素抵抗指数后可发现,GDM孕母VA水平与IR指数呈负相关关系，IR与缺乏VA相关[46]，但是对于其作用机制并没有较具体的阐述。而黄健容等[47]在控制基础血糖调节一致基础上，对GDM组增加VE干预，连续4周后观察炎症指标和脂类水平，发现治疗后GDM组炎症指标改善程度优于对照组，其作用机制为VE可使CRP、IL-6、IL-8等直接或间接诱发一氧化氮损伤胰岛β细胞的炎症指标大幅下降，从而改善IR[48]。在GDM患者中容易出现VA、VE含量异常情况，所以患者应该注意对二者水平的维持。

维生素是人体不可或缺的营养素，对人体免疫功能具有重要作用，是妊娠期妇女不可或缺的物质。对于孕妇补充维生素的方法推荐为多摄入绿色、红色、紫色的蔬果，当维生素含量不足时，可以通过维生素制剂进行补充。

2.3 其他具有调控妊娠糖尿病的食品功能性成分

2.3.1 微生态制剂

微生态制剂是利用正常微生物或促进微生物生长的物质制成的制剂，包括益生菌、益生元和合生素。一项益生菌给药(鼠李糖乳杆菌GG和乳双歧杆菌Bb12)的随机对照试验(RCT)显示，与不接受饮食建议的孕妇相比，益生菌干预显著降低了GDM发生率[49]。于怀孕期间对GDM 患者进行6周的益生菌干预后发现，孕妇的空腹血糖、血清胰岛素浓度、HOMA-IR显著降低[50]。对GDM 患者采取6周合生素干预：每天服用1粒含有3种活菌(嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和双歧杆菌)的冻干菌胶囊和800 mg菊粉后,患者胰岛素代谢呈良好趋势[51]。微生物制剂的作用机制可能为筛选出的嗜酸乳杆菌等益生菌可使抗生素性肠道微生态失衡迅速恢复[52]，患者肠道菌群组成发生改变，肠内分泌L细胞的胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)增加,碳水化合物代谢得到改善,糖毒作用降低，靶细胞的胰岛素敏感性增加,因此可调节血糖稳态和IR[53,54]。

2.3.2 辣椒素

辣椒素是辣椒的主要活性物质，是辣椒产生的次级代谢产物。对重庆地区44名GDM患者进行辣椒干预后，发现规律摄入辣椒组的患者脂代谢紊乱及IR得到改善，大于胎龄儿的发生率也降低[55]。辣椒素能增加拮抗肝脏和骨骼肌中胰岛素作用的降钙素基因相关肽(calcitonin genc related peptide,CGRP)释放，以此来改善GDM妇女的餐后血糖调节或IR[56]。辣椒素调节妊娠糖尿病的作用机理可能同其改善糖尿病的机理类似，即辣椒素可以减轻高级糖基化终产物(advanced glycation end products,AGEs)的负担，有良好的抗糖化活性[57],并通过干预大肠中辣椒素受体传入神经元的作用促使黏液曲霉增长，有益肠道微生物种群生长[58]。辣椒素对妊娠糖尿病的调控机制是否会由于妊娠状态而改变值得进一步探索。

2.3.3 皂苷

皂苷是一种有机小分子，由糖和皂苷元构成，按照其化学结构可分为甾体皂苷和三萜皂苷两大类。使用低、中、高剂量的罗汉果皂苷提取物对GDM大鼠进行灌胃后检测Keap样ECH相关蛋白(Keap1)-核因子E2-相关因子(Nrf2)/抗氧化反应元件(anti-oxidative response element,ARE)阳性的表达状况，结果显示,实验组与模型组差异具有统计学意义，表明皂苷可以激活Keap1-Nrf2/ARE通路以此缓解GDM的氧化应激损伤，以此保护胰腺组织，保护β胰岛细胞降低外周组织对胰岛素的敏感性[59]。YANG等[60]还特别提到了绞股蓝皂苷可通过PPAR-α依赖性途径抑制核因子(nuclear factor,NF)-kB的活化从而达到抗炎作用，并且通过抑制α-葡萄糖苷酶活性来阻止D-葡萄糖释放,并延迟葡萄糖吸收，从而降低餐后血糖水平，将其作用于GDM的效果令人期待。

2.3.4 葛根素

葛根素由8-β-D-葡萄吡喃糖-4′,7-二羟基异黄酮组成，可以在葛根的干燥根中提取。对GDM患者采取门冬胰岛素治疗时，添加葛根素治疗可以降低GDM患者的血糖水平，并且减少了孕妇、新生儿的并发症[61]。葛根素灌胃GDM大鼠后也被证实可以改善IR：血清中的TNF-α和IL-6水平与IR产生呈正相关关系，二者会激活相关重要炎症通路使得胰岛素信号通路的关键因子活性增强从而诱发IR的产生，葛根素的摄入令TNF-α和IL-6水平下降，达到调控GDM的效果[62]。葛根素还可有效提高超氧化物岐化酶、谷胱甘肽过氧化酶和过氧化氢酶水平来提高抗氧化能力，清除自由基，改善孕妇机体机能[63-64]。

3 结论与展望

因GDM患者的生理状态比较特殊，还有高机率的2型糖尿病患病风险，所以寻找新型的治疗手段、调节手段非常迫切。食品功能性成分对于各种疾病的调节效果已经得到了广泛认可，因此根据疾病的症状、发病原理，深入探究调节方式对于疾病的治疗是十分关键的。对于孕产妇来说，最合适的调节方式还是遵照营养师的合理膳食搭配方案，并符合自身营养需求。目前我国对食品功能性成分研究给予更多关注，相信在不久的将来会取得更多的进展。