女性急性心肌梗死的研究进展

许钰琳 综述 陈剑玲 审校

遵义医科大学附属医院，贵州 遵义 563000

目前，全世界心血管疾病的发病率和死亡率逐年上升的主要原因之一，仍是AMI[1-2]。《中国心血管病报告2018》指出，在中国，城市和农村居民AMI死亡率总体仍然呈现攀升态势，并且从2005 年开始，AMI 患者的死亡率呈现出快速上升的趋势，且女性患者死亡率有超过男性患者的趋势[3]。根据美国的调查显示，从2006 至2016 年，美国AMI 患者死亡率虽整体呈现下降趋势，但女性每年因心血管疾病而死亡的比例仍然高于男性[1-2]。这表明，性别因素导致了AMI 患者预后和转归的差异。因此，本文将对近年来国内外女性AMI 的相关研究进行综述，以期为临床诊疗提供参考依据。

1 危险因素

1.1 传统危险因素 研究已明确AMI 的传统危险因素，如年龄、吸烟、高脂血症、肥胖、糖尿病、高血压病等是主要危险因素[4-5]，但不同性别亦有所差异。(1)年龄：在全世界，女性AMI 的总发病率低于男性，发病年龄平均比男性晚10年[6-8]，这可能与更年期的性激素变化有关。在中国，51～60岁为男性AMI 发病的高峰年龄，而61～70 岁则是女性AMI 发病的高峰年龄。(2)吸烟：作为AMI 独立的确切危险因素，已有大量研究表明，吸烟可显著增加AMI的发病率及死亡率[9]。吸烟可以促进动脉粥样硬化的发生和发展，且烟草(如尼古丁等成分)对女性患者造成的损伤程度远大于男性患者[10]。(3)肥胖、糖尿病、脂代谢异常：国外一项荟萃分析显示：肥胖是女性AMI 的主要危险因素之一，可使其发病率增加约3 倍[11]。同时，糖尿病在女性患者中是比在男性患者中更强的急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的危险因素。在52个国家中的INTERHEART 研究[12]显示，合并糖尿病的女性罹患心肌梗死的可能性是非糖尿病女性的4.3倍。相比之下，合并糖尿病的男性罹患心肌梗死的可能性是非糖尿病男性的2.7倍[6]，这说明性别及合并糖尿病等均是造成心肌梗死发病的重要危险因素。除肥胖及糖尿病外，脂质代谢异常也是冠状动脉发生粥样硬化的重要病理环节[13]，高密度脂蛋白的降低和甘油三酯的升高对女性冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease，CHD)具有一定的影响，且血脂中升高的总胆固醇和低密度脂蛋白对小于65 岁女性患者的心脏死亡事件有一定的预测性。(4)高血压：高血压是AMI发生与发展的最为重要的危险因素之一，主要通过增加冠状动脉管壁的压力，导致内皮细胞受损，从而导致冠状动脉粥样硬化的发生。国内有学者的研究结果表明女性AMI 患者合并高血压的发病率明显高于男性患者[14]。而在INTERHEART 研究[12]中也表明，相对于男性而言，高血压同女性AMI 的相关性更强，表现为高血压在男性心肌梗死的人群归因危险度为19.5%，而在女性中则高达36%。同时，TAN 等[15]的研究显示，血压水平高低可在一定程度上预测AMI 患者的预后。

1.2 高尿酸血症和高同型半胱氨酸血症 近年来，高尿酸血症和高同型半胱氨酸血症被确定为AMI发展的新危险因素。高尿酸血症与多种疾病具有相关性，例如高血压、高脂血症、糖尿病、代谢综合征和肾脏疾病等，而所有上述因素均可导致CHD 发病率和全因死亡率的增加[16]。血尿酸升高诱发CHD 的机制可能与血管内皮功能受损、诱发冠状动脉内血栓形成、促进动脉粥样硬化形成、激活肾素-血管紧张素系统引发高血压等有关。国内针对绝经前女性患者的研究指出，高尿酸血症是该人群中独立的危险因素[17]。在另外一项研究报道中，在对高尿酸血症和CHD 患者进行平均16.4 年的随访中发现上述两种疾病死亡风险独立显著相关，血尿酸每升高 59.5 μmol/L，CHD 死亡危险性男性增加48%，女性增加126%[18]。同型半胱氨酸和尿酸的升高均可作为心血管疾病的独立危险因素[19-20]，且近年来其升高趋势在女性患者中显得尤为重要。有研究显示，叶酸和维生素B12 在调节同型半胱氨酸代谢过程中起着非常重要的作用，二者水平的降低与冠状动脉疾病的相关性十分显著[21]。同时，在有AMI 风险的患者中检测同型半胱氨酸表达水平的上调有望作为早期AMI 检测的非侵入性生物标记手段[22]。

1.3 社会心理因素 社会心理因素已日益成为AMI 后冠状动脉事件和不良心血管事件的危险因素。大规模的流行病学试验表明，社会心理因素对于女性AMI 同样起着不可忽视的作用，BUCHOLZ 等[23]针对美国和西班牙因AMI 住院的且≤55 岁的患者进行前瞻性队列研究，在其社会心理因素方面的对比中，体现出显著的性别差异，与年轻男性相比，社会心理因素在预后较差的年轻女性患者中发挥了更大的作用。在INTERHEART 研究[12]中，心理危险因素的暴露会使女性AMI 的患病风险增加约3.5 倍。TATISHVILI 等[24]对患有ACS 的患者通过问卷调查的形式进行抑郁症筛查发现，与男性相比，住院治疗ACS 的女性具有更多的认知和躯体抑郁症状，早期发现抑郁症状将有助于降低发病风险并改善ACS的结局。此外，精神压力尤其会诱发心肌缺血并促进动脉粥样硬化形成，并且可能会导致不利的健康行为(例如治疗依从性差)，这在VIRGO 等[25]研究中体现为年轻女性AMI患者获得更高的压力知觉评分，且女性较高的压力与AMI 后恢复较差有关。

1.4 性激素 女性性激素的差异和ACS 的关系已经被广泛研究过，但其机制仍不完全清楚。传统意义上，绝经后女性由于失去了内源性雌激素对冠状动脉血管内皮的保护作用，导致罹患CHD 风险增加[26]。然而，遗憾的是雌激素/孕激素替代研究(HERS)和女性健康倡议(WHI)都得出结论，雌激素加孕激素的治疗方法并不能降低CHD 事件的发生率[27-28]。对于冠状动脉事件的一级或二级预防，也不推荐联合使用绝经后激素替代疗法，对于患有ACS 的女性应停止使用。

2 临床表现

在AMI 的临床表现和症状方面，女性患者的症状更加不典型。在发生AMI 前，常出现前驱症状，女性的前驱症状较男性多，最常见的是疲劳和睡眠障碍[29-30]。AMI 患者的典型症状通常表现为持续性左侧胸痛，伴或不伴有左上肢、咽部及后背部的放射痛，服用硝酸甘油后不能缓解。但既往很多研究发现，许多AMI 患者具有不典型的临床表现，这在女性患者尤为突出(女性85% vs 男性72%)[30]。女性AMI患者常出现非典型右侧胸痛、颈部或肩背部疼痛、下颌疼痛、恶心和呕吐等表现，而男性AMI 患者则更倾向于胸痛伴大汗[2，31-34]。这与女性患者发病年龄大、慢性病发生率高、Killip 分级较差、GRACE 风险评分较高等有关，有些非典型症状也由于女性的自身认知，可能认为这些症状与骨骼肌肉、胃肠道或情绪障碍有关，而非心脏，导致延误就医[35]。

3 急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscor onary intervention，PCI)的延迟

与男性相比，女性AMI 患者往往延迟寻求治疗。有文献显示[36]，女性患者从出现症状到直接医疗接触的时间增加了34%，并且从到达医院到再灌注治疗的时间增加了23%。CENKO等[37]研究显示，女性从症状发作到入院的中位时间更长(280 min vs 240 min)，只有23.2%的女性及29.1%的男性从症状发作到入院的时间少于120 min。GWTG-CAD 数据显示[38]，与男性相比，女性急性ST 段抬高型心肌梗死患者的及时再通率较低。李盼等[39]Meta 分析显示，因雌激素对心血管系统的保护作用，使得初次发生AMI 时，女性的发病年龄比男性大10 多岁，且由于女性更多可能合并糖尿病、高血压等慢性疾病，当AMI 发作时，易被其他症状所掩盖，所以女性比男性更易发生院前延迟。这些延误可能是由多因素造成的，究其原因，与患者自身的健康意识、对于疾病的认知及当地急救医疗系统水平、医院在解读女性出现的非典型心脏症状方面的困难等有关，即与医生、患者及医疗环境密切相关。

针对上述影响因素，在AMI 患者中，识别症状对于促使医疗行动至关重要。因此，目前国内外的医疗机构都十分重视胸痛中心的建设与发展。胸痛中心的建立显著缩短了急性ST 段抬高型心肌梗死患者进门-球囊时间[40]，再灌注时间的缩短与心肌抢救密切相关，虽然相关文献未将男性和女性患者做进一步对比，但因整体进门-球囊时间缩短，所以女性患者也在其中获益。因此，通过不断完善胸痛中心联盟，利用网络、微信等辅助平台，为AMI 患者搭建一条快速救治的无障碍绿色通道显得尤为重要；此外，还需组织专科医生培训学习，提高业务能力，实现疾病的早期快速诊断；最后，应该加强宣传科普教育，提高高危人群及患者家属对AMI 疾病的认知；通过上述方式，尽可能缩短患者院前和院内延迟时间，将很大程度上影响AMI救治的成功率及疾病的远期预后。

4 并发症

4.1 心力衰竭 心力衰竭是心肌梗死发生后重要并发症之一，而女性在AMI 后更有可能出现心力衰竭的症状。许多因素可能导致这一现象，包括女性患者较高的高血压和糖尿病发病率，转诊及冠状动脉血运重建的延迟等。EDINA 等[41]研究显示，在急性ST段抬高型心肌梗死发生后新发心力衰竭的患者中，女性的发生率明显高于男性(25.1%vs 20.0%)，在就诊后接受再灌注治疗的新发心力衰竭患者中，性别相关的死亡率差异仍然很明显(21.3%vs 15.7%)。

4.2 心源性休克 心源性休克是以心输出量锐减导致的脏器和组织灌注严重不足为特征的一种临床综合征，尽管目前对于AMI 的治疗方法较为成熟，但各种原因致使AMI患者未能及时血运重建所出现的休克症状，仍然是AMI 患者致死、致残的主要原因[42]。ACC-NCDR数据显示[43]，女性AMI 后出现心源性休克的频率比男性高(11.6%vs 8.3%)，而且值得注意的是，年轻女性(30～59岁)的患病率更高，这在很大程度上可以归因于女性不同的风险状况，如更易合并高血压、高胆固醇血症、糖尿病和充血性心力衰竭等。

4.3 出血和血管并发症 女性PCI 治疗围术期并发症较高，尤其是出血和血管并发症，其预测因子包括年龄大、休克、肾衰竭、表现为非ST段抬高型心肌梗死和PCI 过程中使用较大的鞘管、植入支架数量较多等，来自新英格兰北部PCI登记处的数据显示[44]，在调整基线差异后，女性仍然是增加出血和血管并发症风险的重要预测因子，女性在重症监护病房和医院停留的时间更长，康复时间也更长。

4.4 慢性肾功能不全血和血管并发症 PCI 已成为挽救AMI 患者生命的主要治疗手段，而造影剂肾病是冠状动脉造影及PCI 的并发症之一。国外一项前瞻性研究表明慢性肾功能不全已经成为全因死亡及心血管死亡的独立危险因素[45]。研究还表明，高敏C反应蛋白(hs-CRP)被认为是动脉粥样硬化的标志物，其血清水平在急性感染、炎症及创伤时升高，并随年龄增长而升高。牛书林等[46]的研究也表明，hs-CRP是老年女性AMI 患者肾功能不全的重要预测指标，可作为早期监测肾功能是否损伤的指标之一。因此，hs-CRP 在冠状动脉严重程度及病情预后风险评估中具有重要价值，是慢性肾功能损伤的独立危险因子。

5 死亡率

已有研究显示，女性性别是AMI 患者院内死亡和短期死亡的独立危险因素[47]。推测原因可能为女性AMI 患者高龄，缺乏发作时典型胸痛症状，延误院前诊治时间，错失血运重建的最佳时机，进而增加死亡风险。NRMI-2 数据显示，女性AMI 患者的死亡率明显高于男性患者，女性住院期间的总死亡率为16.7%，男性为11.5%，且在不到50 岁的患者中，女性的死亡率是男性的两倍以上[48]。一项基于BCIS 和SCAAR 注册中心的队列研究数据显示[49]，CHD 患者PCI 术后30 d 及1 年的全因死亡率女性均高于男性。KVAKKESTAD 等[50]对AMI 患者的长期全因死亡率研究显示，急性ST 段抬高型心肌梗死组女性的5 年全因死亡率为29%，而男性为17%；急性非ST 段抬高型心肌梗死组女性的5 年全因死亡率为42%，而男性为29%。

6 结语

AMI 患者的发病率及病死率居高不下，且在危险因素、临床表现、治疗措施、预后及并发症方面存在显著的性别差异。患有AMI 的女性临床特征不典型，疾病意识欠缺及合并症较多，这些是女性AMI 不良事件发生率较高的原因。因此，提高女性CHD 的疾病意识，强调患者立即就医的重要性显得尤为重要，需要进一步的研究和努力，通过积极完善危险因素，减少治疗延误，以期降低女性AMI 患者较高的不良事件发生率。