特应性皮炎与肠道微生物组的相关性

张 杰 郑晓草 曹先伟

南昌大学第一附属医院皮肤科，南昌，330000

特应性皮炎是最常见的慢性皮肤病之一，尽管已经对AD进行了很多临床和实验研究，但AD的多因素发病机制仍然不清楚，目前认为是遗传基因和(或)环境因素的共同影响，使皮肤表面屏障功能破坏或免疫反应系统失调，导致了AD的发生[1]。近十年来，特应性皮炎的发病率逐年增加，尤其是在工业化国家。基于“卫生假说”，学者推测是由于过度卫生破坏了皮肤表面菌群平衡，减少了益生菌对宿主免疫系统的保护作用。目前已经确定婴儿期与幼儿期为肠道菌群发生发展的重要时期[2]。在微生物领域，学者正在研究局部微生物如何影响远端部位的免疫功能，特别是肠道微生物如何影响其他器官(如肺，脑和皮肤)，这促成了“肠-肺轴”，“肠-脑轴”和“肠-皮肤轴”等术语的产生[3]。

现在学术界关于肠道菌群的一众研究精彩纷呈，学者发现AD患者肠道菌群组成与同质正常人群有一定差异[4-6]，当差异打破微生态平衡达到病理性组合状态时我们称作菌群失调；而且，现在已有文献报道服用益生菌可以改变肠道菌群，甚至可能调节免疫功能[7,8]，在此基础上，许多学者研究了益生菌在过敏性疾病的治疗和预防中的应用价值与前景，包括但不仅限于特应性皮炎和哮喘[9-12]。本文中，我们总结了近期关于肠道菌群与特应性皮炎的研究结果，从免疫、代谢和神经内分泌途径介绍了肠道菌群对特应性皮炎的影响。

1 特应性皮炎

特应性皮炎又名特应性湿疹，是一种反复发作的慢性炎症性皮肤病，皮肤干燥、剧烈瘙痒和慢性复发性湿疹性皮炎是AD的临床特征。AD可以在任何年龄起病，其中，约60%的患者初发于婴儿期，并持续至青春期甚至成年以后。AD属于皮肤病中主要的非致命疾病，严重影响着患者及其家属的生活质量。在过去30年间，AD患病率在全球范围内呈升高趋势。2013年中国首个AD的现场流行病学调查结果显示，中国1～7岁儿童AD的患病率为12.94%[13]。Davies等学者[14]概述了2015年发布的15项研究发现：全球儿童期AD的患病率为7.89%，而且患有AD的人群患过敏性鼻炎和哮喘的可能性是正常人群的4倍。随着AD发病率的增高及严重影响，对其发病机制的探讨越来越迫切。

特应性皮炎作为一种常见的免疫性皮肤病，其发病机制主要包括屏障功能障碍和免疫应答两种主要的生物学途径。AD患者皮肤完整性受损，对过敏原和病原体的易感性升高，抗原经皮肤进入机体，激活抗原提呈细胞，诱导CD4+ T细胞分化为辅助性T细胞(helper T cell)和调节性T细胞(Treg细胞)，促进AD的发展[15]。在急性炎症期，以Th2型免疫反应为主，在慢性病程中逐渐转化为Th1型免疫反应占优势，Treg细胞利用多种分子机制在炎症条件下阻碍抗原提呈细胞的抗原提呈作用，维持机体免疫系统的稳定性。免疫平衡失调在AD的炎症反应中起关键作用，尤其是Th1/Th2分化失衡造成异常的细胞因子分泌，特应性皮炎的炎性反应以Th2/Th22为主，同时Th1和Th17的免疫应答调节AD的发展与进程[16]。

2 肠道菌群

在人体胃肠道内共生有100万亿微生物，称为肠道微生物群，包括在肠道中定植的细菌、真菌、病毒等，其中主要为细菌，即肠道菌群。人体肠道菌群的结构多样性及功能稳定,对于人体健康具有重要意义。从免疫学的角度来看，菌群被宿主免疫系统视为病原体，识别并消除它们。然而，大多数肠道菌群是非致病性的，并且与宿主的肠细胞共存。肠道共生主要有助于营养代谢，预防病原微生物的定植和保护肠道屏障功能。与此同时，免疫系统共同进化，与健康的肠道菌群共生，起到抵抗侵入性病原微生物的作用[17-19]。由于肠道菌群与免疫发育和免疫反应有关，因此学者们推测它在过敏性疾病的发展中可能发挥重要作用。

目前已有研究提示，人体肠道菌群由超过35 000种细菌组成。虽然婴儿的肠道微生物群似乎杂乱无章，但从3岁开始即与成人肠道菌群结构相似[18]。有学者认为分娩方式、饮食习惯及抗生素的使用可能对塑造正常的肠道菌群产生影响[17，20]。近年来大量研究表明肠道微生物群与多种人类疾病息息相关，包括肠道疾病如炎症性肠病和肠易激综合征、代谢性疾病如肥胖和糖尿病、过敏性疾病如哮喘和特应性皮炎等，因此选择性调节宿主菌群已成为这些疾病治疗方案的一个重要分支，即通过添加益生菌、益生元或合生元使肠道菌群趋于正常。益生菌是公认具有积极健康影响的活菌制剂，益生元是能选择性促进有益微生物生长和活性的非消化物质，而益生菌与益生元并存时具有协同作用的制剂称为合生元，三者合称为微生物制剂，常用于调整、重建肠道菌群间的微生态平衡[21]。

3 AD患者肠道菌群的特征

各种环境因素，如出生方式，压力，饮食和环境污染，都会影响肠道菌群，尤其是在婴儿时期。2018年Petersen等[20]回顾了关于特应性皮炎和肠道菌群关系的一系列文章，多个研究结果表明肠道微生物的多样性与AD的初发及发展呈负相关(n=231)，然而一项大样本研究提示两者没有明显关联(n=346)。而76.9%(20/26)的研究提示在AD患者肠道中有特定的菌群定植，这可能与AD的发展有关，与健康人群相比，在AD患者肠道菌群中梭状芽胞杆菌、难辨梭状芽胞杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的比例升高，双歧杆菌和拟杆菌的比例降低[4-6]。同年上海市一项针对儿童特应性皮炎患者肠道菌群的小样本研究表明，AD患儿肠道菌群中双歧杆菌属丰度较高，而乳酸杆菌属丰度则较低，人种差异、纳入标准、样本采集及测序方式的不同可能是导致最终结果差异的主要原因[22]。相较于健康人群或轻度AD患者，重度AD患者肠道中产丙酸盐和丁酸盐的细菌数量更少[6，23]，生物多样性更低，作为短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)的丙酸盐和丁酸盐，它们具有抗炎和免疫调节的作用。但是，目前尚不清楚肠道菌群的成分变化是否发生在AD之前，对肠道菌群如何推动AD的发展也还需要探索。

4 肠道菌群影响AD的途径

4.1 免疫途径 免疫应答作为特应性皮炎的发病机制之一，研究发现益生菌可以通过改变肠道菌群的组成与分布影响宿主免疫细胞的功能，尤其是患有AD的婴儿。口服益生菌可与胃肠黏膜和肠道相关淋巴样组织相互作用，而这正是机体免疫系统中最复杂的部分。补充的微生物制剂经各种方式与巨噬细胞、树突细胞(dendritic cells，DCs)和上皮细胞等抗原提呈细胞相互作用。根据补充益生菌菌株的不同，它们可以通过产生IL-12，IL-18和TNF-α来激活免疫信号，或产生抗炎细胞因子(例如IL-10和TGF-β)来触发免疫耐受。同时，在富含IL-10或TGF-β细胞因子的环境中，DCs和巨噬细胞可促进诱导产生的Treg细胞增多[24]。众所周知，局部葡萄球菌感染是AD常见的诱发因素，最近一项研究表明，若婴儿期肠道中定植的金黄色葡萄球菌菌株携带有超级抗原和黏附素基因，则该菌株与AD后续的发展呈负相关，可能是由于这些菌株促进了婴儿免疫系统的发育[25]。

4.2 代谢物途径 肠道微生物及其代谢产物可改变肠黏膜通透性，进入循环系统影响皮肤屏障功能。例如苯酚和对甲酚，作为由肠道细菌产生的芳香族氨基酸的代谢物，被认为是肠道环境受干扰后的生物活性毒素和血清生物标志物，在小鼠实验中发现，由肠道细菌产生的酚通过循环积聚在皮肤，下调角蛋白10的表达，干扰小鼠的角质形成细胞分化，从而影响表皮分化和表皮屏障功能。临床试验表明，缺乏足量益生菌摄入的人群血清中游离对甲酚的水平升高，皮肤水合能力降低[26]。

肠道微生物产生的SCFAs在AD等炎症性疾病中有重要作用，这可能是由于膳食营养，肠道菌群与皮肤免疫系统之间存在着某些关联。研究发现高纤维饮食喂养的动物循环中SCFAs水平更高，其中丙酸可促进巨噬细胞和树突状细胞前体细胞的产生，吞噬能力增强，阻碍幼稚T细胞分化为Th2细胞，防止发生过敏性炎症[27]。另一项临床试验表明，补充双歧杆菌菌株LKM512后，AD患者粪便中，色氨酸代谢的产物之一犬尿喹啉酸(kynurenic acid，KYNA)的浓度显著增加，瘙痒减轻，生活质量明显升高，而KYNA具有黏膜保护和免疫调节作用[28]。已知多胺(polyamines ，PA)能够通过抑制巨噬细胞中的炎性细胞因子合成来缓解全身性炎症。补充LKM512的小鼠粪便中PA浓度更高，结肠黏膜功能更好，而且LKM512的摄入推动AD患者肠道中多胺及SCFAs尤其是丁酸盐的产生增加，诱导Th1细胞因子的产生并促进肠粘膜屏障功能恢复，缓解AD症状[29]。目前还需要更多研究来具体阐明AD与SCFAs之间的关联。

4.3 神经内分泌调控途径 特应性皮炎具有反复瘙痒的特征，常表现为夜间瘙痒，反复搔抓后炎症因子释放增加，加重痒感，形成痒-搔抓循环。许多数据表明，AD的瘙痒与遗传，环境及心理等因素有关。在皮肤中，神经和免疫系统通过皮肤神经和免疫细胞释放的神经介质(神经肽和神经递质)双向相互作用[30]。因此，目前有学者认为神经介质参与了AD中瘙痒的发病机制。

肠道微生物组可通过直接和间接途径调节肠-皮肤轴。研究发现用乳酸杆菌喂养小鼠可明显缓解压力性脱发与神经性皮炎[31]，这一实验验证了肠道-皮肤-神经系统三者之间存在某种关联。目前已有大量动物实验结果表明，压力和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的相关活动可以影响肠道菌群的组成，例如暴露于慢性社会心理压力下的小鼠盲肠中拟杆菌属的细菌相对丰度更高，而梭菌属的丰度则会相对降低，同时白介素6(IL-6)和趋化因子CCL2的水平增加。而且，在压力条件下，HPA轴调节皮质醇的分泌，皮质醇除了可以改变肠道菌群的组成，还可以影响肠道局部和全身的免疫细胞以及改变肠道通透性和屏障功能[32]。同时这也改变了循环中神经内分泌分子的水平，如色胺和血清素的水平，完善皮肤屏障功能和缓解皮肤炎症[30]。另外，研究发现在肠道屏障被损坏的结肠炎小鼠模型中，结肠炎小鼠的经表皮水分丢失量较高，皮肤水合作用较低，血浆中的TNF-α和白介素6水平升高[33]。有可能未来AD的治疗剂正是这些神经内分泌分子。

5 微生物制剂对AD的预防及治疗

关于益生菌，益生元及合生元对AD的预防及治疗效果一直存在争议[34]，最近一项Meta分析结果显示，对于高风险新生儿，在妊娠期间开始补充益生菌并持续到婴儿出生后的前6个月可能有益于预防AD[35]。另一项更早的的Meta分析结果显示，AD患儿添加合生元可显著缓解症状，且混合菌株较单一菌株效果更显著[36]。目前，肠道微生态失调的恢复被认为是用于治疗AD的新靶标，学术界有关微生物制剂预防和治疗AD的研究呈井喷式增多，但微生物制剂用于预防和治疗特应性皮炎的机制还需要更深的探索。

6 总结

本文着眼于皮肤与肠道微生物组的关系论述了特应性皮炎与肠道菌群的关系，肠道菌群的组成和比例差异与AD的发展相关。肠道菌群可通过免疫、代谢和神经内分泌途径促进AD的发展，影响其持续性和严重性。而益生菌对AD的预防及治疗效果还没有明确的证据和定论。

人和动物的宏基因组分析证明了AD与肠道微生物组的生态失调有关[4-6,19,20]。然而，微生物组与AD之间的因果关系很少被阐明。在这方面，微生物组，元转录组学，宏基因组学和代谢组学分析有望成为研究AD病因学和近年来发病率增加的工具。为了确定肠道菌群在AD发展中的深入作用，后续研究应该关注肠道菌群及肠道菌群与免疫系统之间相互作用的多种途径。此外，识别能够调节黏膜免疫反应的新的微生物基因和分子途径能够帮助我们更深入了解和治疗特应性皮炎。