纳武利尤单抗注射液致免疫相关性结肠炎1例

刘丽阳，吴志勇，燕 翔（.吉林市人民医院药学部，吉林 吉林 3000；.解放军总医院第一医学中心肿瘤内科，北京 00089）

1 临床资料

患者，男性，68岁，2015年诊断为结肠中分化腺癌术后（T3N1aM0ⅢB期）。此后因病情进展在我院肿瘤科行多线治疗，并于2019年6月6日、6月26日给予纳武利尤单抗注射液（200 mg，ivgtt，d0，q 14 d）联合瑞戈非尼片（80 mg，d1-21，q 28 d）治疗。治疗期间患者出现间断腹泻，最多4～6次·d-1，不伴腹痛，止泻对症处理后可好转，未停药。2019年7月17日行第3周期同方案治疗后1周左右，患者腹泻加重，为水样便，最多达15～20次·d-1，伴腹痛。于当地医院行止泻、抗感染治疗无效，并停服瑞戈非尼片12 d后症状未缓解。2019年7月29日患者于当地医院行肠镜检查，结果提示溃疡性结肠炎（活动期），为进一步检查及治疗于2019年8月7日入我院。入院诊断：结肠中分化腺癌术后（T3N1aM0ⅢB→Ⅳ期），肝转移癌术后复发，肺转移，腹腔转移，骨转移。个人史、家族史、婚育史无特殊。否认食物、药物过敏史。

入院查体：T 36.4 ℃，P 94次·min-1，R 19次·min-1，BP 91/61 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。辅助检查：便常规：隐血阳性。血常规、血生化无明显异常。患者外院行肠镜检查提示溃疡性结肠炎（活动期），考虑与纳武利尤单抗注射液所致的免疫相关性结肠炎有关。2019年8月8日给予患者注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg，ivgtt，qd），同时消化科会诊建议使用美沙拉秦肠溶片（1 g，tid）治疗。治疗3天后患者腹泻症状明显缓解，白天无腹泻，夜间腹泻5～6次。8月11日注射用甲泼尼龙琥珀酸钠开始逐渐减量，此后患者腹泻持续好转，可排成型软便，且可恢复正常饮食。8月23日复查肠镜：所见肠黏膜光滑，血管纹理清晰，无充血、糜烂、溃疡及新生物。8月27日患者开始继续口服瑞戈非尼片 80 mg，d1-21，q 28 d治疗, 每日1～2次稀便，无特殊不适主诉。9月16日停用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠及美沙拉秦肠溶片。

2 讨论

2.1 患者发生结肠炎原因分析

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是肿瘤治疗药物之一，其通过重新激活机体正常的抗肿瘤免疫应答，借助免疫系统实现杀伤肿瘤细胞。但ICIs在增强免疫细胞活性的同时，也会诱发免疫治疗所特有的免疫相关不良反应（immunerelated adverse effects，irAEs）[1]。本例患者在2周期纳武利尤单抗注射液联合瑞戈非尼片治疗期间出现腹泻，因两药均有腹泻相关不良反应，故无法确定具体所致腹泻药物。根据NCI-CTCAE 4.0版不良反应分级为1～2级腹泻，且对症处理后腹泻症状可好转，故未予停药。第3周期治疗后患者腹泻较前明显加重，肠镜提示溃疡型结肠炎（活动期）。查阅瑞戈非尼片说明书及相关文献，均未发现瑞戈非尼片致结肠炎的相关报道，且停用瑞戈非尼片12 d腹泻症状未缓解，此后再次使用瑞戈非尼片亦未发生相关不良反应，故可排除瑞戈非尼片所致结肠炎可能性。纳武利尤单抗注射液为全球首个上市的PD-1免疫检查点抑制剂，而ICIs所致的胃肠道毒性为常见irAEs，其所引起的结肠炎内镜检查时多表现为急性结肠炎特征[2-4]，与患者肠镜下表现相符，且患者在注射用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗后结肠炎症状明显好转，根据国家ADR中心制定的关联性评价标准[5]，考虑患者发生的溃疡性结肠炎很可能与纳武利尤单抗注射液有关。

2.2 ICIs致免疫相关性结肠炎的临床表现、发生率及发生时间

ICIs致结肠炎的典型症状为腹泻，多数患者可出现腹痛、恶心和呕吐。在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中，腹泻发生率为5%～20%，结肠炎发生率为1%～5%[6-7]。胃肠道毒性可发生ICIs治疗后的6 ～8周，也可出现在治疗后的数月，甚至治疗结束[8]。该患者在纳武利尤单抗注射液治疗后2个月左右发生免疫相关性结肠炎，提示PD-1/PD-L1抑制剂诱导的炎症反应发生时间通常较晚。

2.3 ICIs致免疫相关性结肠炎的发病机制

PD-1和PD-L1的相互结合可以抑制与效应T细胞功能相关的细胞因子和转录因子，而这些细胞均为黏膜表面重要的效应细胞，尤其是在肠道中[9]。PD-1/PD-L1抑制剂则可抑制这种结合，活化效应T细胞，从而产生胃肠道炎症反应。

2.4 ICIs致免疫相关性结肠炎的处理原则

目前国内外免疫治疗相关毒性管理指南均推荐对于出现腹痛、大便黏液或带血或腹泻频率大于4 ～6次·d-1（2级及以上胃肠道毒性）患者，应暂停ICIs治疗，行结肠镜检查，并给予糖皮质激素治疗[10]。如48 ～72 h激素治疗无效或加重，在继续应用激素的同时考虑加用英夫利西单抗，若英夫利西单抗耐药，则考虑维多珠单抗治疗。为防止胃肠道毒性复发，糖皮质激素减量应逐步进行（＞ 4周，有时需要6～8周或更长时间）。对于PD-1/PD-L1抑制剂导致的G2～G3结肠炎，在症状消退至≤1级时，可以重启ICIs治疗，G4结肠炎则应永久停用ICIs治疗。此外，尽管指南未推荐美沙拉秦作为治疗药物，但有研究发现美沙拉秦可明显减轻免疫相关性肠炎的症状，可以考虑用于轻度结肠炎患者的治疗或维持治疗[11-12]。该患者在应用糖皮质激素联合美沙拉秦治疗后症状明显改善，提示治疗有效，5周后减停糖皮质激素，符合指南推荐的减量原则。该患者后续可考虑重启ICIs治疗。

综上，随着免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的应用越来越普遍，导致其免疫相关不良事件的发生率也随之增加，3～4级免疫相关胃肠道毒性是导致ICIs治疗中断的常见原因，临床应予以重视。一旦出现腹泻、腹痛等症状时，应及时进行相关的检验检查。如考虑为2级及以上胃肠道毒性，应尽早启动糖皮质激素治疗，必要时可考虑联合应用美沙拉秦，以最大限度降低胃肠道毒性反应风险。