缺血性脑卒中静脉溶栓出血转化风险预测的研究进展

吴连爽 唐 茜 王本玄 尹昌浩

1)牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江 牡丹江 157011 2)黑龙江省缺血性脑卒中防治重点实验室，黑龙江 牡丹江 157000

目前在中国缺血性脑卒中是致人残疾和死亡的首要原因，对医疗卫生保健支出和经济等有重大影响，而急性缺血性脑卒中是最常见的类型。现阶段通过静脉溶栓从而恢复脑血流量是较为有效的治疗方法[1]。目前指南推荐重组组织型纤溶酶原激活剂rt-PA作为急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者在发病后4.5 h内溶栓治疗的一线药物，且可以有效改善患者的神经功能缺损，提高患者的生活质量，使患者生存期更长，从而降低死亡和严重致残的风险[1-2]。但来自中国卒中登记中心的数据显示，只有极少数人接受静脉溶栓治疗，不接受主要原因之一是担心出血转化(hemorrhage transformation，HT)。颅内出血是其最可怕的并发症，可能会导致患者病情迅速恶化和死亡[3]。目前静脉溶栓HT相关危险因素的证据多来源于静脉溶栓前获得的临床及影像资料进行的病例数据库的回顾性分析。近年来，由于静脉溶栓治疗的应用普遍性和积累的经验，研究人员对于HT危险因素及影像学的认识也渐渐细化和精确，且基于不同国家的溶栓数据库的逻辑回归分析结果相继问世，但其中的一些可靠性还需进一步验证。本文对近年来HT相关的危险因素及影像学预测以及未来的发展方向进行综述，这可能对于改善患者选择和提供适当的咨询有重要意义。

1 出血转化的危险因素

出血转化是指缺血性脑内的出血改变，包括各种放射现象，从点状出血到弥漫性血肿的肿块效应[4]。有研究证明临床、实验室因素与静脉溶栓后的HT风险相关。近年来支持这些关联的证据是多种多样的，一些证据在多项研究中得到一致的证明，而另一些证据只在小型的单中心队列研究中显示出来。一项国外的对55项研究的系统回顾和荟萃分析证明了年龄较大、卒中严重程度较高、基线血糖较高、高血压、充血性心力衰竭、肾损害、糖尿病、缺血性心脏病、心房颤动、基线抗血小板药物使用的这些临床因素均与HT的风险增加相关[5]。而一项对中国急性缺血性卒中患者的溶栓情况也进行系统地回顾及荟萃分析后确定了8个与HT高风险相关的临床危险因素，包括年龄、心房颤动、既往卒中史、既往抗血小板治疗史、卒中严重程度、收缩压或舒张压以及血糖水平[6]，而且此结论在另一项Meta分析中也得到证实[3]。而在未来充血性心衰、肾损害、缺血性心脏病应还需进行更大样本量进一步前瞻性研究证明其是否与中国人群溶栓后HT相关。但被指出的各危险因素中，与HT风险最密切相关的因素是卒中严重程度(由NIHSS评分评估)，一项对6 756例患者进行的多个随机试验和综合分析将rt-PA和安慰剂的效果进行比较，研究发现NIHSS评分为5～10分时，将rt-PA组致死性SICH的绝对风险是基线时的1.6%，而当NIHSS评分>21分时，绝对风险增加到6.8%[7]。这些结果可能有助于临床医生对患者的脑出血风险作出适度的预测。大量国内外文献发现以下4种实验室危险因素是研究热点，且部分得到证实。(1)体内凝血机制由凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)反映外源性和内源性凝血途径的状态。研究证明静脉内溶栓(IVT)后APTT明显延长，激活了患者的内源性凝血途径[8]。APTT延长的原因可能有以下几个方面：第一，刚接受静脉溶栓治疗的IVT患者的纤溶活性强于凝血治疗。第二，凝血酶既可以被溶栓形成的原始表面激活，也可以被残余血栓激活。溶栓过程中凝血与纤溶之间处于动态平衡，消耗了大量凝血因子，因此，应慎重考虑抗凝剂的使用指征。研究还显示当纤维蛋白原(FIB)<1.5 g/L时HT的发生率高，且研究已表明溶栓后HT与FIB水平的过度降低关系明显[9-10]。(2)最近的研究显示血浆基质金属蛋白酶-9(MMP-9)对HT的诊断有很高的准确率[11]，但MMP-9和HT之间是否存在独立的关联仍不清楚。YUAN等[12]研究队列中得出卒中后24 h内MMP-9浓度>181.7 ng/mL可独立预测缺血性脑卒中患者的SHT，这一发现在中国的大型、多地点研究中得到证实。LIU等[13]的研究提到中性粒细胞在AIS的血脑屏障中起一定作用，中性粒细胞的增加可引起基质金属蛋白酶-9的表达增强。淋巴细胞既具有神经保护作用也有加剧炎症的作用，在此基础上进行进一步研究，研究最后显示高NLR值(≥4.255)也与HT显著相关，且与先前的研究结果一致[14]。(3)LUO等[15]指出高同型半胱氨酸血症(Hhcy)是缺血性脑卒中患者溶栓后HT预后不良的独立危险因素，此外Hhcy和高血压在溶栓后的临床结局和HT方面没有明显的交互作用。虽然已有少量研究发表，但Hhcy在溶栓后缺血性脑卒中的临床转归中的作用仍存在争议。后来以更大的样本量进行了研究，并采用美国心脏协会和美国卒中协会理事会在溶栓后推荐的同型半胱氨酸的定义，最后发现Hhcy是预后不良的独立危险因素，这为Hhcy对缺血性脑卒中临床结局的不良影响提供了新的证据。(4)WANG等[16]研究表明非高密度脂蛋白胆固醇是导致高血压风险增加的独立危险因素。此外，在高血压预测方面，它和低密度脂蛋白胆固醇具有相似的作用，因此非高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇患者容易发生出血性转化。后两种实验室危险因素是临床重要且容易获得的指标，更有临床研究价值，故仍需大量试验样本来证明其可靠性，如Hhcy和高血压对于溶栓后出血转化是否真的没有交互作用。如果临床工作者能够避免或预防其中的一些危险因素，可能就会减少患者溶栓后出血转化的发生率。

2 出血转化的影像学预测

出血转化是静脉内溶栓的致命性并发症，占临床病例的4.5%～68.0%，增加患者的病死率和发病率。基于血-脑屏障破坏可能与出血性转化有关，除上述因素外，还评估了各种成像方式预测出血性转化的能力。近年来许多研究人员提出继续CT及MRI影像学预测急性缺血性脑卒中出血转化的作用[17]。如果这方面影像学可以提供关于出血转化风险的额外信息，将是一种有价值的临床研究决策手段。

2．1继续CT灌注成像(CTP)各种灌注CT参数在预测出血转化方面效果良好。灌注CT预测出血转化的综合敏感性为84%，特异性为74%[18]。LANGEL等[19]使用某商业软件，根据CTP数据自动计算CTPPs-脑血流量(CBF)、脑血容量(CBV)和平均通过时间(MTT)。在梗死核心区放置一个直径15～20 mm的圆形感兴趣区(ROI)。镜像ROI由软件自动放置在对侧无症状半球。测量两个ROI的区域特异性CTPPs，用梗死核心ROI的CTPP值除以无症状半球ROI计算相对CTPP。在首次成像后24 h随访CT平扫，记录HT的发展过程。分析表明梗死核心CTPPs-特别是低rCBF(相对CBF)可以预测AIS患者的HT。根据以前发表的数据，整个梗死区的CTPPs可以有效地预测HT。JAIN等[19]研究也发现相对CTPP-rCBV和rCBF-分别是最具预测性的HT。

KIM等[20]使用CT扫描仪(64层)获得PCT图像并分析其数据。BBBP测量是从由自动描绘的PCT数据中提取的，将异常高的BBBP绝对值[7 mL/(100 g·min)]定义为预测PCT上SHT(症状性HT)的阈值，于再灌注治疗后24 h进行HT检查并分析脑CT或T2加权梯度回波(GRE)序列MRI。再通治疗的时间点被认为是决定HT易感性和BBBP值增加的关键因素。因此，症状开始到治疗的时间越长，HT发生的越多，BBBP值越高，这是很常见的。研究显示初始BBBP值高于阈值与HT于急性再通治疗后呈显著相关，与以前的研究结果一致[21]。

2．2继续磁共振(MRI)成像研究[22]指出磁共振成像(MRI)预测急性缺血性脑卒中出血性转化的诊断性能。使用FLAIR序列的常规MRI，以及包括动态对比增强(T1)加权成像和弥散加权成像(DWI)在内的先进MRI技术已显示出令人振奋的结果。特别是T2*W成像可以敏感地显示缺血性脑卒中少量的出血事件。如果MRI能提供预测出血转化的影像学参数，可以用来确定合适的溶栓治疗方案，从而为临床决策提供一种有价值的手段。

2．2．1 相对ADC比预测出血转化：MRI可用表观扩散系数(ADC)序列的下降率和限制区内的液体衰减反转恢复(FLAIR)高信号评价缺血程度。FLAIR高信号可能是严重缺血、细胞毒性水肿或血脑屏障(BBB)通透性增加后病理组织含水量净增加的结果。其他研究表明，相对ADC比可能与缺血组织的生物能量折衷有关[23]。SHINODA等[24]使用软件处理图像，观察者使用标准平面测量技术，研究并分析感兴趣区(ROI)，计算病灶的平均像素值，计算病变区域内的相对ADC像素值与对侧正常脑区的ADC像素值之比。治疗后24 h内行CT扫描和T2加权MRI检查确定HT。为了与临床试验基准进行适当的比较，卒中中心应根据放射学标准，出血性梗死定义为无肿块效应的点状HT，实质血肿定义为有肿块效应的HT。研究证明ADC比值是有效的评估溶栓后继发性HT可能性的工具。具体地说，接受静脉溶栓治疗的相对ADC值<0.65的患者患HT的风险最大，此类患者建议不接受溶栓治疗。

2．2．2 DWI上的梗死体积预测出血转化：NAWAR等[25]使用1.5T磁共振成像进行脑MRI检查，该方案包括B1000扩散加权成像和表观扩散系数序列、液体衰减反转恢复(FLAIR)序列、T2*序列和飞行时间血管成像，并分析了以下MRI脑变量：DWI上的每搏输出量、ADC序列、FLAIR高信号的存在或不存在(当蛛网膜下腔出现局灶性或管状高信号时视为阳性，并根据阳性切片的数量从0～10进行分类[26])、微出血、皮质下白质高强度(白质病)、按Fazekas分级、T2*序列上血栓长度的测量，以及卒中所涉及的动脉闭塞和动脉区域的定位，使用软件在不同的切片上手动测量DWI序列上的每搏输出量，然后自动计算体积。在双因素分析中HT与更多的FLAIR高信号血管征象、血栓长度(>8 mm)和较大的脑梗死体积(弥散加权成像和表观扩散系数<500×10-6mm2/s)显著相关。在多变量分析中只有脑梗死体积与HT密切相关。最后得出DWI上的脑梗死体积似乎是唯一对HT有额外预测价值的MRI指标。该结论在后续的研究中也得到证实[27]。SUH等[22]研究表明出血性转化与低ADC和FLAIR高信号有关。MRI对急性缺血性脑卒中出血转化的预测能力中等，合并敏感性82%，合并特异性79%。虽然研究存在异质性，但阈值效应已得到证实。在亚组分析中使用先进MRI的研究显示敏感性为92%，特异性为78%。MRI对预测急性缺血性脑卒中出血有中等诊断价值，但这种出血的临床意义尚不确定。

3 总结与展望

HT发生在AIS临床病例中接受IVT治疗的患者比未接受这种治疗患者的发病率更高，严重的HT会导致患者神经功能恶化和更高的病死率，给患者及社会乃至全世界的经济带来沉重的负担，对于早期识别哪些患者可以出现这些预测因素和后果以及实施预防策略至关重要。目前对于溶栓后出血转化的相关研究多为横断面研究，未来需要更多的纵向、前瞻性研究进一步探讨。未来是否应大力推广该软件的运行，使其影像学预测成为临床重要的辅助工具，同时也提高更多MRI参数预测HT。如果在临床工作中医生能够避免或预防其中的一些危险因素，将有助于更好地选择溶栓适应证，提高患者溶栓治疗的安全性，从而减少出血，提高疗效。故需要进一步的大型临床标准化研究，以比较不同临床、生物学、放射学标志物的敏感性和特异性，并提出最可靠的预测因子。