抗氧化微量营养素与儿童疾病发生及治疗关系的研究进展

娄永峥 邱海燕 吴军华 徐亚男

抗氧化微量营养素虽然在人体中所占比例不高，但在抗炎及抗氧化应激等方面具有不可替代的作用。该营养素主要分为矿物质和维生素两类，目前发现的具有抗氧化作用的矿物质主要有锌、硒、镁、锰等；其中锰可作为超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的辅助因子，参与对活性氧的保护，这种抗氧化剂在巩膜的胶原蛋白交联过程中是必不可少的[1]。具有抗氧化活性的维生素主要有维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E等；其中维生素B12能通过调控自噬抑制氧化应激诱导下的神经细胞凋亡[2]，维生素E可抑制脂质过氧化，增强LDL的抗氧化能力，保护肥胖儿童免受氧化应激的影响[3]。但人体不能合成微量营养素或合成不足，需要从食物中摄取。中国健康与营养调查数据显示，学龄期儿童微量营养素（包括钙、钠、钾、铁、锌、硒、维生素A、硫胺素、核黄素和维生素C等）的摄入量普遍低于中国居民膳食营养素参考摄入量，说明中国儿童微量营养素缺乏是一个实际存在的问题[4]。抗氧化微量营养素长期缺乏会使机体遭受氧化应激，导致相应组织、器官损伤。近年来，锌、硒、维生素A、维生素C、维生素E等抗氧化微量营养素已成为研究热点。本文对上述微量营养素与儿童疾病发生及治疗关系的研究进展作一综述。

1 矿物质在儿童抗氧化中的作用

1.1 锌的抗氧化作用 锌在新生儿出生后最初的几个月中很重要，因为它是300多种酶的辅助因子，而这些酶参与细胞生长、免疫系统及神经系统发育等过程[5]。锌是金属酶的一部分，是调节抗氧化酶的必需辅助因子，又是控制基因表达的调节剂，参与人体生物学功能的进行。锌在防御氧化应激反应的过程中既可直接作为抗氧化剂发挥作用，又可作为氧化反应中关键酶的辅助因子发挥抗氧化作用。

随着信息化时代的到来，儿童近视比例逐年升高。国外有学者对近视儿童血清锌浓度、铜/锌比值进行检测，发现其锌浓度普遍偏低，而铜/锌比值明显升高，提示氧化应激的存在，这说明抗氧化微量元素不足与儿童近视发生、发展之间可能存在关联[1]。笔者推测，补充锌等矿物质可能起到改善儿童视力的作用。

单纯糠疹是一种以发生于颜面部位、以浅表性干燥鳞屑性色素减退为特征的一种慢性皮肤病，多发于儿童和青少年。唐显华等[6]对128例单纯糠疹患儿锌含量进行检测，发现普遍偏低，同时对其中12例患儿进行补锌治疗后，丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平明显下降，提示治疗有效。补锌可能使患儿体内抗氧化成分恢复到所需水平，从而对抗氧化应激，发挥治疗作用。

此外，Milne等[7]对健康儿童进行了营养因素和端粒长度的横断面研究，发现游离不稳定锌产生的活性氧可以在端粒、亚端粒或端粒序列中引起DNA链断裂，从而导致染色体末端缺失，这是关于健康儿童端粒长度与微量营养素之间关系的首次调查。端粒缩短与多种类型的癌症有关（包括肺癌、乳腺癌、白血病等），对锌及端粒长度的测量可能在预测儿童癌症方面具有重要意义。

1.2 硒的抗氧化作用 硒是一种必需的微量矿物质，存在于许多食物中，如谷物、肉类、鱼类、蛋类和牛奶等。人体中至少存在25种硒蛋白，这些硒蛋白含有硒代半胱氨酸（第21种蛋白质氨基酸），对人体健康具有重要意义[8]。硒主要通过谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）家族调节氧化应激。氧化应激产生自由基，自由基参与血液恶性肿瘤等疾病的发病过程。Karaman等[9]发现患有白血病、淋巴瘤和实体瘤的儿童血清、尿液和头发中硒含量较正常儿童均明显降低。肿瘤组织对硒的吸收增加可能是导致血液和其他组织中硒含量减少的原因。其次，随着疾病发展，患儿饮食变化也可能导致硒浓度降低。低硒状态导致氧化剂和抗氧化剂失衡，在儿童血液恶性肿瘤的发生、发展中具有重要意义。Fernandes等[10]认为，硒的抗癌活性机制尚未完全清楚，人们普遍认为它是由于硒的抗氧化和氧化还原相关特性所致，具有催化活性的硒蛋白在营养水平上发挥作用，与Karaman等的观点相似。但是，硒缺乏与儿童血液系统恶性肿瘤之间的关系仍有待进一步研究证实。

大骨节病（Kaschin-Beck disease，KBD）好发于儿童、青少年，在中国、俄罗斯和朝鲜很流行，其中我国是发病最多的国家[11]。KBD的特征是软骨细胞坏死和凋亡、软骨变性和基质降解，目前病因不明，硒缺乏被认为是潜在的危险因素[12]。Yang等[13]收集了5例KBD患儿和5例健康儿童手、趾骨的软骨样本，在KBD患儿的软骨中观察到软骨细胞凋亡增加；此外通过啮齿类动物模型发现，在缺硒的营养状态下，T-2毒素更易诱导大鼠软骨细胞凋亡。这说明硒元素缺乏可导致KBD的发生。基于这个结论推断，补硒治疗可能会对患儿的病情有益。Xie等[14]比较了5种补硒方式治疗KBD的临床效果，发现5种补硒方法均能明显改善干骺端的病变情况，其中硒盐治疗的效果最好，其次是亚硒酸钠+维生素E、含硒丰富的酵母、亚硒酸钠、亚硒酸钠+维生素C。但是，Ning等[11]调查发现KBD流行区与非流行区儿童硒摄入水平相似。因此，硒缺乏可能不是诱发KBD的唯一因素。

硒元素也是一把“双刃剑”[15]。由于硒具有活跃的氧化还原特性，在相对狭窄的剂量范围内发挥着营养作用和毒性反应。硒缺乏会导致抗氧化物质减少而引起氧化应激；但硒过量可能导致硒中毒，出现神经毒性和肾毒性等不良反应[16]。因此，无论是儿童日常硒的补充或临床补硒治疗，均需要控制好剂量，警惕毒性反应。

2 维生素在儿童抗氧化中的作用

2.1 维生素A的抗氧化作用 维生素A属于脂溶性维生素，包括视黄醇及其衍生物。维生素A只存在于动物中，如动物肝脏等；而植物中含有维生素A原，它能在人体内转化为维生素A，进而发挥维生素A的生物学作用[17]。

2.1.1 维生素A在儿童肥胖中的作用 临床研究发现，肥胖儿童氧化LDL水平明显高于非肥胖儿童[18]。国外一项关于儿童血清类胡萝卜素与肥胖之间的关系调查显示，两者呈明显的负相关[19]。Stenzel等[20]提出，视黄醇、β-胡萝卜素等抗氧化营养素的缺乏与儿童肥胖有关。分析原因，可能是肥胖儿童血脂水平较高，易导致炎症状态，从而导致氧化应激，增加抗氧化微量营养素的的消耗。

2.1.2 维生素A在儿童呼吸系统疾病中的作用 国内一项调查研究显示，维生素A不足或缺乏与儿童反复呼吸道感染相关[21]。笔者推测维生素A可能具有调节氧化应激、增强机体免疫的功能，维生素A缺乏可能导致呼吸道部位的组织遭受氧化应激的损害，同时降低机体免疫功能，从而致病。维生素A在治疗新生儿呼吸窘迫综合征方面也有一定的作用。相关研究显示，对新生儿呼吸窘迫综合征患儿应用维生素A软胶囊合并牛肺表面活性剂治疗后，其肺功能得到改善，SOD、GSH-Px水平均明显升高，MDA水平下降，机体氧化应激反应明显减轻[22]。Andino等[23]检测了哮喘患儿血清维生素A水平，发现明显低于正常儿童，但根据患儿年龄的营养素水平参考值尚不能判断维生素A缺乏，因此不能说明维生素A与儿童哮喘之间是否存在关联。Bishopp等[24]探讨了血清维生素对哮喘的影响，结果发现在严重哮喘患者中没有维生素缺乏的证据。一项针对146例哮喘患儿的病例对照研究结果也不支持哮喘患病率增加可能是抗氧化微量营养素摄入减少的结果[25]。笔者认为，哮喘患儿可能确实存在氧化应激防御功能受损的情况，但这可能不是由维生素A等抗氧化剂缺乏所致，目前仍需要进一步研究验证哮喘与抗氧化维生素的关系。

2.2 维生素C的抗氧化作用 近年来随着对维生素C的研究不断深入，其对儿童心肌的保护作用逐渐被揭晓。有学者对胚胎干细胞源性心脏谱系细胞进行二十碳五烯酸+二十二碳六烯酸+抗坏血酸预处理，并注入到心肌梗死模型大鼠的缺血心肌中，结果显示能明显减少心肌纤维化的发生[26]。该研究揭示了维生素C对发生氧化应激心肌细胞的保护作用。

当出现新生儿窒息时，患儿体内致炎因子、血清氧化指标一氧化氮、羟基自由基、MDA等明显升高，抗氧化指标SOD、谷胱甘肽（glutathione，GSH）等明显降低，并出现心肌损伤。但有研究发现，大剂量维生素C联合果糖二磷酸钠治疗可减轻新生儿窒息后的心肌损伤[27]。Chen等[28]的一项维生素C治疗儿童病毒性心肌炎的疗效的Meta分析结果显示，就总有效率和乳酸脱氢酶、肌酸激酶和肌酸激酶同工酶水平而言，静脉注射维生素C联合常规治疗的效果明显优于单纯常规治疗。以上研究结果均体现了维生素C具有保护儿童心肌的作用，但都是联合其他药物治疗的结果，单药治疗的效果还需要更多的临床试验来明确。

此外，维生素C是锌的增效剂，能维持大脑的抗氧化物质和突触活性，维生素C和锌的联合使用可以降低患儿脑损伤、多动症、亨廷顿舞蹈症等疾病严重程度。因此，锌联合维生素C疗法可作为保护神经的辅助疗法[29]。

2.3 维生素E的抗氧化作用 维生素E是一种脂溶性维生素，在人体内的主要载体是脂质颗粒（乳糜微粒、LDL和HDL）。近年来，维生素E在肥胖儿童中的作用逐渐清晰。有研究发现，患有肥胖症和脂肪肝的儿童脂质过氧化反应强度较高，血浆中总抗氧化剂活性和红细胞SOD活性增强，脂溶性维生素α-生育酚也明显不足，同时还发现了红细胞中GSH的氧化形式[3]。儿童肥胖症和脂质过氧化水平升高可能导致炎症性二十烷酸类物质和细胞因子的产生，但提高体内维生素E水平可减少脂质过氧化，增强LDL的抗氧化能力，可能保护肥胖儿童免受氧化应激的影响。但Hendarto等[30]探讨了补充维生素E对肥胖儿童脂质谱及脂联素水平的影响，结果发现在持续补充维生素E（400 U/d）2个月后，肥胖儿童血脂及脂联素水平并没有明显变化。维生素E用于降血脂的剂量及药物搭配，仍需要进一步研究证实。

3 小结

综上所述，锌、硒、维生素A、维生素C、维生素E等抗氧化微量营养素与儿童疾病发生存在一定的关系，而适当补充微量营养素对相关疾病具有治疗意义，例如补锌治疗单纯糠疹、补硒治疗儿童KBD或利用维生素C治疗儿童心脏疾病，维生素A、E治疗儿童肥胖等。但是，关于这些抗氧化微量营养素在临床治疗方面的作用机制及有效性、有效剂量、搭配方式等仍需进一步研究明确。