重症急性胰腺炎导致急性肾损伤的可视化监测

龚 宇，傅小云

(遵义医科大学附属医院 重症医学科，贵州 遵义 563099)

急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)是消化系统常见的危重疾病，发病率逐年上升，特别是伴发持续(>48 h)器官功能衰竭转为重症急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)后，死亡率更高，已成为严重危及我国人民健康甚至生命的重大疾病之一[1]。急性肾损伤(Acute kidney injury,AKI)是AP转为SAP的最常见并发症，增加SAP的死亡率[2]。AKI的治疗重在早发现，但用于AKI早期诊断的血清学标志物，仍存在争议。近年来脓毒症继发AKI的发病机制有所进展，关注点从肾脏低灌注、炎性损伤，转为肾脏的微循环灌注失衡。基于此，对肾脏微循环的“可视化监测”以期早发现AKI的监测方法也逐渐从基础走向临床。本文所提及的“可视化监测”是指常用于肾脏的影像学检查，包括磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)、电子计算机断层扫描(Computed tomography，CT)、超声(Ultrasound,US)等及其衍生参数的可视化监测，本文试对目前常用可视化技术监测SAP继发AKI的应用做一综述，为可视化技术的临床应用提供参考。

1 背景

1.1 目前用于AKI早期诊断的血清学标志物仍存在争议 生物标志物预测早期AKI的发生和严重程度是近十年来的重要发现。但目前研究的生物标志物对AKI的预测价值也并不令人满意。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL)、白细胞介素(Interleukin，IL)-18、肾脏损伤分子1(Kidney injury molecule-1，KIM-1)和半胱氨酸蛋白酶抑制物C(Cystatin-C，Cys-C)，是一些在临床前试验及临床试验中发现的针对肾脏损伤较为可信的新的标志物，是目前研究的热点[3]。但AKI病因及发病机制极其复杂，通过单一的AKI标志物完美地预测和监测AKI似乎难以实现。例如：NGAL在无AKI的脓毒症患者的血清及尿液中水平也会有所增加，提示在重症脓毒症患者中对AKI的诊断特异度降低。IL-18作为早期生物标志物在危重患者中预测AKI、透析依赖或90 d病死率的能力较差[4]。KIM-1在糖尿病肾病、局灶性肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病，甚至肾癌等多种肾脏疾病中，均表达增加，作为AKI的早期诊断及预后因子的特异度不够。有的研究结果也不支持用Cys-C代替SCr水平来定义AKI[5]。

1.2 对脓毒症继发AKI发病机制研究进展催生可视化监测技术 SAP继发AKI的机制尚未完全明确。传统观点认为，AKI的发生是由于肾脏低灌注，越来越多的学者支持肾脏微循环低灌注和缺氧导致的微循环功能障碍在脓毒症AKI发病机制中起着关键作用[6-7]。SAP急性期大量炎症介质、微循环改变和细胞凋亡等引起的损伤可能在继发AKI的过程中发挥着重要作用。目前，肾脏灌注及微循环失衡引起的相关变化，近年来受到越来越多的学者认同和重视，而灌注和微循环在肾脏影像学上，可有所表现。近年来，肾脏影像学的可视化监测技术为SAP导致AKI的早发现提供了一个新的视角，一些相关研究报道也逐渐从基础走向临床。

2 常用可视化监测技术在SAP继发AKI的应用

2.1 电子计算机断层扫描(Computed tomography，CT) CT增强较平扫更利于SAP继发AKI的预判分析。当AP继发AKI时，肾周间隙常伴有大量积液，CT平扫图像上肾脏边缘与积液分界常欠清，肾周桥隔增厚，从而导致图像分析时，不利于肾脏边缘勾画及影响感兴趣区域(Region of interest，ROI)分割的准确性；而CT增强图像上，肾脏边缘与积液分界较清楚，对于ROI的勾画也更精确。AP合并AKI在增强CT上的主要表现为肾脏皮髓质分界不清，早期AKI的CT影像表现缺乏特异性。基于增强CT的多种图像分析方法与预测AKI的发生有一定相关性。李峥艳等研究提示，增强CT的EPIC评分预测SAP与AKI的发生具有良好的相关性，其准确性优于CTSI评分及Balthazar CT分级。WANG等纳入105例SAP相关AKI的研究提示，增强CT通过肾旁间隙和肾周间隙的衰减定义的改良肾缘分级(Modified renal rim Grade，MRRG)与SAP相关AKI的发生及病死率密切相关[8]。通过影像组学技术手段——图像纹理分析，可定量提取肉眼无法识别的纹理特征，客观地反映病灶内潜在的病理变化。贾颖等报道，使用A.K.分析软件提取纹理特征在诊断AP急性期是否合并AKI时具有较好的辨别能力与较高准确度，其中平均像素值的诊断敏感性最高，且特异度达100%[9]。虽然增强CT仍是公认的对急性胰腺炎进行评估分级的金标准，腹部增强CT也是SAP针对胰腺的首选检查，尤其对胰腺实质坏死和积液的显示较好，但因CT造影剂的肾毒性，使得其在合并急性肾功能衰竭的患者中应用受限，目前关于SAP合并AKI在增强CT方面的“动态监测”研究鲜有报道可能源于此[10]。增强CT甚至可能是SAP患者发生AKI的一个独立危险因素，尤其对于病情严重的患者。德国一项研究提示，AP早期(发病48 h内)行增强CT检查，与继发严重并发症相关[11]。故增强CT不适用于SAP继发AKI的动态监测，但基于AP急性期的腹部增强CT扫描，同期附加对肾脏影像学图像纹理分析或CT评分，可能对AP继发AKI的早期诊断提供更多参考信息。

2.2 磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI) 增强MRI及功能MRI均可显示肾灌注，但均有使用受限。增强MRI造影剂为钆剂，可用于血管成像，但也存在造影剂相关肾损伤风险。在小鼠身上建立的药物性肾损伤模型中，动态增强MRI可观察到肾损伤，影像学表现为肾脏造影剂强度达峰时间延长[12]。并且这种可视化的图像变化早于常用的肾损伤生物标志物，包括肌酐、血尿素氮，以及促炎细胞因子和趋化因子、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1α(IL-1α)、白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)等。由于MRI造影剂本身的肾毒性及检查本身的可及性较低，并且缺少类似增强CT在AP患者诊断中的多指南推荐，目前鲜少其在SAP患者中的相关报道。功能MRI不使用造影剂即可对肾灌注及微循环实现可视化，包括基于MRI的弥散加权成像(Diffusion-weighted imaging，DWI)、血氧依赖成像(Blood oxygen level-dependent，BOLD)和磁敏感加权成像(Susceptibility-weighted imaging，SWI)，这三种技术获取的MRI行图像纹理特征分析可以用于评估肾功能障碍，其中BOLD和SWI的纹理特征分析可能更适用于早期评估肾功能障碍，但功能磁共振成像的纹理分析对肾功能不全的评估尚待探索[13]。BOLD利用脱氧血红蛋白的内源性磁性作为影像对比的来源，可以评估肾脏损伤过程中存在的缺氧。SWI对静脉氧合水平很敏感，类似呼吸暂停或过度换气时脑静脉的表现。肾功能与水扩散有关，因此DWI可能适用于评估肾功能。MRI检查的软组织图像较CT更清晰，用于肾脏成像时，以上三种可视化图像甚至不用造影剂，进一步图像分析即可对AKI进行监测。但是，MRI目前仍普遍存在一些临床可获得性障碍：如MRI设备不易床旁获得，检查过程时间较长、检查价格高，特别对患者自身要求较高(如陪检设备不能用呼吸机、监护仪等)，这些问题均限制了其在SAP患者中实施动态AKI监测。

2.3 超声(Ultrasonography，US) 超声为临床常用床旁检查工具，大多数医院可方便获取并应用。目前有报道用于早期预警AKI的超声监测方式有肾阻力指数、超声造影以及超声弹性成像技术。

2.3.1 肾阻力指数(Renal resistive index,RI/RRI) 肾脏叶间动脉的收缩期和舒张期血流速度可以用彩色多普勒超声直接测量，继之测算出RI，即(收缩期峰值速度-舒张末期速度)/峰值收缩速度。有报道认为肾功能受损患者的肾主动脉血流动力学参数(如收缩期峰值流速、舒张末期流速、阻力指数等)的敏感性优于尿素氮、肌酐。Darmon等研究报道RI在急性肾损伤的加重及恢复过程中的改变早于血肌酐等的变化，是较为优秀的急性肾损伤诊断指标。目前已有多篇报道评价RI在脓毒症、创伤以及骨科、心脏等外科大手术术后早期预测AKI的积极作用[14-15]。而RI针对SAP继发的AKI，武钧等纳入57名SAP患者的研究报道，肾血管阻力指数可预判SAP相关AKI的进展趋势，SAP相关性AKI早期高RRI往往提示后期进展为严重AKI，RRI是AKI分级的独立影响因素[16]。马玉婷等[17]一项纳入180例患者的研究也提示SAP继发AKI时，RI值明显高于未继发AKI组。但由于RI会随年龄增大而升高，仅靠阻力指数来诊断急性肾损伤并不可靠。更有学者提出，RI为肾血管内血液的流速比率指标，而肾灌注为血液的流量指标，在肾血管管径受多种因素调节且并不固定的情况下，流速指标并不能准确反映肾灌注的流量指标。并且，RI不仅取决于肾血管阻力，也受技术因素和其他混杂影响因素，包括患者特征(年龄、肾脏疾病、动脉疾病)、中心血流动力学(心率、脉压)、腹内压、肾间质压力和肾血管顺应性等。因此，RI与SAP继发AKI的相关性，还亟待更大样本RCT研究进一步证实。

2.3.2 超声弹性成像技术(Ultrasound elastography) 超声弹性成像技术是通过超声成像并结合数字信号处理或图形处理，间接或直接反映组织内部的弹性等力学属性差异[18]。该技术通过超声测定目标组织的剪切波速度(Shear wave velocity，SWV)来定量评价组织的硬度，目前广泛用于占位病变性质的协助诊断。Kashani KB等报道其在肾脏方面的研究提示，弹性成像测得的肾剪切波传播速度与肾包囊内压和腹腔内压成正相关，提示有希望成为评估肾顺应性的无创监测手段。李立红等报道，SWV在慢性肾病患者中，继发AKI的患者低于单纯的慢性肾病患者，更低于健康志愿者[19]。超声弹性成像的便捷和无创性有利于重症患者监测AKI，但目前尚缺乏研究认识AKI动态演变过程中肾硬度信息变化及其对预后的影响，也缺乏对SAP患者继发AKI的预警作用。

2.3.3 超声造影(Contrast-enhanced ultrasonography，CEUS) 目前临床常用的超声造影剂为第二代微泡造影剂，不经肾脏代谢排出，“无肾毒性”，并且不渗透到血管外组织中,为纯净的血池造影剂。因此超声造影可动态观察实质脏器的血流情况,包括大血管及微小血管的血液灌注分布，甚至通过影像相关参数提示血液的微循环通过情况。目前已经有研究证实，使用超声造影检测肾脏微循环灌注改变能够提供诊断AKI的必要信息，部分超声造影指标能够较肌酐、尿素氮等指标更早提示AKI的发生，甚至不同肾脏血流灌注情况可预估不同肾损伤程度[20]。CEUS为急性肾损伤早期诊断提供了一个新视角。CEUS技术可以通过时间-强度造影曲线(Time-intensive curve，TIC)获取参数定量分析AKI的血流灌注水平，观察肾脏的动态血流灌注过程，进而评估肾脏功能状况，并有助于预测AKI预后[21]。CEUS灌注量化分析技术是在超声造影图像的基础上运用数学模型，通过感兴趣区域(Region of interest，ROI)内TIC的建立，以量化的方式，准确而客观的反映器官或组织中血流灌注的改变。Schneider研究发现，当肾血流量改变15%时CEUS 即可检测到其灌注变化。目前运用CEUS观察脓毒血症相关性AKI报道较多，而SAP相关AKI,国内外均还没有使用CEUS监测的相关报道。根据SAP急性期继发AKI的发病机制与脓毒血症类似，可以参考脓毒血症AKI的相关报道。Alexandre Lima用CEUS在猪身上建立的感染性休克模型中观察脓毒症所致AKI的微循环改变时发现，当复苏针对血压时，CEUS可以通过显示休克期间叶间动脉及皮质选定ROI微循环的显影时间延长来识别肾脏微血管和微循环的改变，而且观察到脓毒症相关AKI通过液体复苏而恶化,舌下微循环的伴随分析也印证了超声对肾微循环的观察结果[22]。动物实验中，CEUS预测AKI也已得到证实，但其在人体中的应用，仍需要探索。这是因为，肾灌注的测量可能会因为探头的放置而变得复杂，有时还需要参与者能够侧躺，此外，在测量过程中，参与者被要求屏住呼吸，以最大限度地减少运动伪影，这在危重患者中实施较为困难[23]。另外，由于患者个体的差异，CEUS检查对胰腺位置较深或腹壁过厚的病例诊断效能有限，也易受腹腔气体及餐后伪影的干扰[24]。但与使用其他造影剂(CT/MRI)的可视化技术相比，CEUS在肾脏中应用的一个重要优势是微泡造影剂没有肾毒性。目前已有肾移植术后、体外循坏术后、肾脏本身或肾血管术后以及肾脏急性创伤后相关AKI患者使用CEUS监测的报道，且已取得阳性相关性报告[25-27]。相信随着重症超声的普及，CEUS临床应用的不断深入和超声设备的不断发展，CEUS 在越来越多的病种中得到应用，SAP伴发AKI应用CEUS监测的相关研究也将逐步被报道。总之，使用超声微泡造影剂的CEUS可以比多普勒超声更好地评估肾脏的微循环和灌注，而且没有肾损伤的风险。特别对难以搬动的ICU重症患者，包括SAP，基于肾脏灌注及其微循环的CEUS有着令人期待的应用前景。

3 结束语

综上所述，SAP继发AKI的监测，目前临床常规的监测手段为血肌酐、尿素氮等肾功能指标，但临床医师已普遍认为这些功能性指标检测AKI的时间相对治疗时机延后，或尚未被临床一致认可。SAP继发AKI的发病机制进展来看，肾脏灌注及微循环的可视化，可能是早期提示SAP继发AKI的下一个研究热点方向。增强CT及增强MRI，因其造影剂的肾毒性，在SAP继发AKI的动态监测使用中受到限制。功能MRI虽然不使用造影剂无肾毒性，但因其普及性及对重症患者的可获得性困难，也限制了其发展。超声肾血管阻力指数(RRI)这一使用流速反应流量的指标，在SAP继发AKI的相关性中，已得到小样本临床验证，还亟待更大样本RCT研究进一步证实。超声肾弹性成像这一反应组织硬度的指标在SAP继发AKI的预测上，还需基础及临床研究验证。超声造影(CEUS)是床旁相对便捷易于实施的可视化监测手段，对SAP继发AKI的监测，虽然可能有一定患者和操作人员因素的干扰，但因其完全无肾损伤，床旁便于开展，相信随着重症超声设备和技术的发展和普及，其可能得到越来越多的关注，临床应用前景较大。