高三酰甘油血症与冠心病关系的研究进展

姬胭月，白春林

目前，高三酰甘油血症(hypertriglyceridemia，HTG)与冠心病(coronary heart disease，CHD)之间的关系还没有定论。在近些年，很多学者试图明确高三酰甘油血症和动脉粥样硬化以及冠心病之间的关系。缺血性心肌病是目前严重威胁人们健康的疾病，而血脂异常是缺血性心肌病发病、进展的主要原因之一[1]。血清中低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C)确定是冠心病的独立危险因素，并且他汀类药物是具有降低LDL-C水平的有效药物，同时降低心血管事件的发病率及死亡率，改善预后。而高三酰甘油血症是我国最常见的血脂异常的一种类型，所以高三酰甘油血症与冠心病的相关性值得关注。根据近年来该领域的研究文献，对高三酰甘油血症与冠心病的关系、致动脉粥样硬化机制及治疗后的心血管获益做一综述，以进一步明确三酰甘油在动脉粥样硬化进程中的作用及意义，为冠心病的预防和诊治提供新的思路。

1 高三酰甘油血症与冠心病的流行病学研究

冠心病对人体健康具有严重威胁，并且死亡率极高。心血管相关疾病目前已经成为全球重要的公共卫生问题，而且是我国致死疾病中的首位疾病[2]。虽然在对相关危险因素的大力预防控制和有效二级预防治疗后，冠心病的死亡率有所下降，但冠心病仍然是现在最常见的死亡原因，其超过所有恶性肿瘤死亡数量的总数，位于致死疾病的首位。

《2019年动脉粥样硬化病人甘油三脂升高的管理中国专家共识》中指出，流行病学调查显示，在我国大于18岁的成年人中，有33.97%的人存在血脂异常[3]。而且随着肥胖、糖尿病的发病率不断提高，脂代谢中的高三酰甘油血症越来越受到重视，我国的脂代谢紊乱主要类型是高三酰甘油血症，高三酰甘油血症在动脉硬化乃至心脑血管疾病中的作用越来越受到重视，值得我国医学科研人员深入研究[4]。高血压、2型糖尿病、吸烟、低密度脂蛋白等已经确定是冠心病的独立危险因素，但是关于三酰甘油是否是冠心病的独立危险因素仍存争议。一些前瞻性研究证明，血清三酰甘油是冠心病的独立危险因素，三酰甘油水平与缺血性心脏疾病的复发有关[5]。一项纳入亚太地区26项研究的荟萃分析结果提示，血清三酰甘油是冠心病的重要独立风险预测因子[6]。另外，还有一项纳入了29项西方人群的荟萃分析，结果提示三酰甘油与冠心病的发病风险存在中度甚至高度的相关性[7]。还有一个含有61项研究的荟萃分析结果发现，血清三酰甘油水平与心血管疾病的全因死亡率是相关的[8]。日本一项对2型糖尿病病人JDCS研究发现，三酰甘油和LDL-C均是冠心病的危险因素，LDL-C每升高1 mmol/L，冠心病的风险增加64%，而三酰甘油水平每升高1 mmol/L，冠心病的发病风险会升高63%[9]。一项对15 355例冠心病病人的研究，在随访22年后对这些病人的预后进行分析，发现血清三酰甘油水平与冠心病病人的全因死亡率升高独立相关[10]。有一项针对国内多省市的随访15年大样本研究，结果显示在LDL-C正常的情况下，高三酰甘油血症是冠心病的危险因素[11]。有研究通过评估833例受试者的心血管疾病风险，得出血清三酰甘油水平高的观察组比对照组的心血管疾病风险高27%，血清三酰甘油水平每升高1 mmol/L，20年后首发心血管疾病的风险升高8%[12]。有相关医学研究者发现，与三酰甘油<0.87 mmol/L的病人相比，血清三酰甘油>1.28 mmol/L的人群患冠心病的概率高72%[13]。近几年有研究发现，三酰甘油水平轻中度的升高可以引起动脉粥样硬化，经过一系列作用机制而导致冠心病的发生[14]。

有研究发现，在预测冠心病风险方面，检测餐后的三酰甘油水平比空腹三酰甘油水平更有优势[15]。哥本哈根心脏研究所对13 981例受试者随访，得出结论，矫正高血压、糖尿病、体质指数等危险因素后，非空腹三酰甘油可以预测心血管疾病的发病风险和死亡风险[16-18]。可以看出，观察性的前瞻性队列研究、随机对照研究及荟萃分析等均证实，三酰甘油升高与心血管疾病风险增加密切相关，是缺血性心肌病的独立危险因素。

以前的研究普遍认为，在血脂方面，心血管疾病的主要危险因素是LDL-C，所以一直把降低血清LDL-C水平作为纠正血脂紊乱的一个目标[19]。有研究显示，经过他汀类药物控制LDL-C，如果三酰甘油水平高，那么心血管疾病的风险仍然比较高[20-23]。ACCORD研究显示三酰甘油高于正常，同时高密度脂蛋白低于正常的病人，心血管事件的发生率比对照组病人升高71%[24]。PROVE IT-TIMI22研究显示，经过他汀类药物治疗，低密度脂蛋白水平正常的急性冠脉综合征病人中，高三酰甘油血症病人发生主要心血管事件的风险较三酰甘油正常的病人高27%[25]。有荟萃研究证明，空腹血清三酰甘油水平与患有冠心病病人的短期和长期风险具有相关性，三酰甘油水平每升高0.113 mmol/L，急性冠脉综合征的短期风险增加1.4%，长期风险增加1.8%[26]。有研究表明，对于稳定性冠心病病人，在使用中等或者大剂量的他汀治疗后，血清三酰甘油水平与心血管事件的再发风险呈正相关[27]。通过一项随访20年的研究[28]得出结论，与三酰甘油浓度<1 mmol/L相比，当三酰甘油浓度>5 mmol/L时，缺血性心脏疾病的发病概率增加6倍，心肌梗死的发病率增加17倍。韩国有一项队列研究，根据血清三酰甘油水平分为两组，分别是三酰甘油<150 mg/dL(1.7 mmol/L)组和三酰甘油≥150 mg/dL组，在排除LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)对研究的影响后，三酰甘油≥组发生的心血管事件的概率明显升高[29]。

2 高三酰甘油血症与动脉粥样硬化

目前，高三酰甘油血症致动脉粥样硬化的机制尚不明确，但结合很多国内外研究，可能与以下几个方面有关。

2.1 促进泡沫细胞的生成 相关实验研究显示，极低密度脂蛋白胆固醇如果与巨噬细胞结合，巨噬细胞内的三酰甘油与胆固醇酯聚集，进一步促进形成泡沫细胞[30-31]。颗粒比较大的物质不容易穿过血管内皮细胞而进入血管壁，比如乳糜微粒、极低密度脂蛋白颗粒，但是这些颗粒比较大的物质分解代谢后可以生成残粒脂蛋白(remnant lipoprotein particle，RLP)，残粒脂蛋白是可以通过血管内皮细胞的，然后停留在血管内皮下层的组织基质中，导致动脉粥样硬化[32]。通过对兔和鼠的实验研究发现，残粒脂蛋白停留在血管内皮下层的组织基质中后，巨噬细胞摄取残粒脂蛋白，促进形成了泡沫细胞，进而促进动脉粥样硬化的发生及发展[33-34]。有相关实验发现，将小鼠的脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)去除后，血清三酰甘油水平升高，而且主动脉根部的血管壁出现动脉硬化斑块，这些动脉硬化斑块中含有大量的泡沫细胞，因此，三酰甘油升高可以促进动脉粥样硬化的发生及发展[35]。LPL可以水解极低密度脂蛋白，进一步激活过氧化体增值物激活型受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)，而PPAR在脂质聚集和相关的炎症反应中有非常重要的作用[36]。

2.2 促进脂质交换 有关脂蛋白代谢的研究发现高三酰甘油血症病人血浆中乳糜微粒以及极低密度脂蛋白的含量升高，并且血清中的胆固醇转移蛋白活性也是升高的。乳糜微粒、极低密度脂蛋白中的三酰甘油与高密度脂蛋白、低密度脂蛋白中的胆固醇酯进行交换，交换的结果是血清中小密低密度脂蛋白的浓度升高，而HDL-C水平降低。HDL-C可以维持血管内皮细胞的反应性，同时可以抗氧化反应和应激反应，抑制内皮细胞的凋亡，帮助修复已经损伤的内皮细胞，进一步延缓动脉粥样斑块的形成[37]。血清三酰甘油水平与脂质交换的活跃程度是呈正相关的。脂质交换的结果是：LDL-C水平升高，HDL-C水平降低[38]。脂质交换后生成的小密低密度脂蛋白具有很强的致动脉粥样硬化作用，因为小密低密度脂蛋白颗粒小，容易进入动脉内膜下层，滞留在动脉管壁，而且小密低密度脂蛋白的清除过程缓慢，停留的时间很长，还容易被巨噬细胞摄取促进形成泡沫细胞，致动脉粥样硬化形成[39]。

2.3 促进血管内皮功能失调 极低密度脂蛋白和乳糜微粒对血管内皮细胞具有直接毒性作用，可以增加内皮细胞的通透性，沉积在动脉管壁。有研究通过分析代谢综合征病人的极低密度脂蛋白与血管内皮的相关性，发现极低密度脂蛋白可以使内皮细胞中促进细胞凋亡的活性氧( reactive oxygen species，ROS)表达上调，说明极低密度脂蛋白对血管内皮有损伤作用[40]。从患有高三酰甘油血症病人血清中提取出极低密度脂蛋白，发现可以增加体外培养的血管内皮细胞纤溶酶原激活物抑制剂1的转录和表达，降低血管内皮的纤溶活性，更易导致动脉粥样硬化的形成[41]。还有研究表明，三酰甘油代谢产物可以增加血管内皮细胞表面黏附因子的表达，减弱血管的舒张能力，导致血管内皮的功能失调[42]。另外，三酰甘油的代谢产物通过抑制端粒酶的活性，使血管内皮的氧化反应、应激反应增高，使内皮细胞更易衰老，减弱血管内皮的损伤[43-44]。三酰甘油相关分解和代谢产物可以损伤血管内皮，降低血管内皮纤溶活性，降低内皮舒张功能，加速内皮细胞衰老等，进一步导致动脉粥样硬化的形成。

2.4 促进炎性反应 高三酰甘油血症促进动脉粥样硬化形成还有可能与炎症反应有关[45]。有研究证明，三酰甘油代谢产物可以加速内皮祖细胞衰老，而内皮祖细胞帮助修复损伤的血管壁[46]。餐后三酰甘油可以增加炎性因子基因表达，诱导细胞凋亡，另外，还可以增强体外培养的内皮细胞对肿瘤坏死因子-α的炎性反应。有研究表明，血清中三酰甘油水平升高时，可以增强脂肪细胞源性和巨噬细胞源性的脂肪酸结合蛋白在机体的炎症反应[47]。将高水平的极低密度脂蛋白放入巨噬细胞，结果发现很多炎性因子表达上调，比如肿瘤坏死因子-α和白介素-1β[48]。分离人餐后血清中的三酰甘油，将其与人主动脉的内皮细胞放在一起培养，在低剂量的肿瘤坏死因子刺激下，细胞膜表面的几种炎性因子表达升高，比如血管细胞黏附因子-1、白介素-1、E-选择素等[49]。还有相关研究证明，乳糜微粒的残粒还可以激活单核细胞，进一步减弱血管细胞黏附因子-1的表达，进一步使炎性反应发生[50]。

2.5 促进凝血和抑制纤溶 有研究发现，高三酰甘油血症病人容易并发凝血障碍，比如血小板聚集、因子Ⅶ 活性增高、因子Ⅹ活性增高等，促进凝血形成，使血液处于高凝状态，加速动脉粥样硬化的形成，增加冠心病的发病风险[51]。三酰甘油代谢产物中某些物质可以产生大量的负电荷，通过内源性凝血途径和外源性凝血途径，加速凝血的形成，促进动脉粥样硬化形成[52]。研究发现人动脉粥样硬化内膜纤维蛋白溶酶源激活剂抑制剂，可以抑制纤溶酶生成，促进动脉内纤维蛋白沉积，增加冠心病的风险，而有体外实验发现极低密度脂蛋白可以诱导血管内皮细胞分泌纤维蛋白溶酶源激活剂抑制剂，所以高三酰甘油血症的病人纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂增多，导致缺血性心脏疾病的发生[53]。

3 治疗高三酰甘油血症的心血管获益

3.1 改善生活方式 2011年美国心脏协会发表声明[54]：仅通过改善饮食和生活方式就可以使患有血脂代谢紊乱的病人三酰甘油水平降低。而且，《2012年三酰甘油增高的血脂异常防治中国专家共识》中指出，生活方式改变是治疗高脂血症的一个基石[55]。对于高三酰甘油血症病人，形成一个健康的生活方式是一个最基础的治疗措施[56]。在治疗高三酰甘油血症方面与药物治疗相比，人为的生活方式干预更具有成本效益，同时更安全。改善饮食习惯和生活方式，是治疗高甘油三脂血症的基础，如果有必要，需要加用调脂药物纠正血脂代谢紊乱，减少心血管事件发生的风险[57]。

3.2 药物治疗

3.2.1 非诺贝特 非诺贝特可以通过激动过氧化物增生体活化受体α，进一步调节靶基因LPL和载脂蛋白AⅡ和载脂蛋白AⅡ的表达，从而降低三酰甘油水平，同时使小的低密度脂蛋白颗粒转变为大的低密度脂蛋白颗粒[58]，促进胆固醇的逆转运[59]。有研究表明，贝特类药物可以显著降低高三酰甘油血症伴低高密度脂蛋白血症病人的心血管事件[24，60]。同时，研究表明，在高三酰甘油血症伴低高密度脂蛋白血症的病人中，与安慰剂组相比，非诺贝特组病人的心血管事件发生率降低27%[24]。另外，还有一项研究得出结论，在高三酰甘油血症伴有低高密度脂蛋白血症的病人中，与安慰剂组相比，服用贝特类药物组的心脏疾病死亡风险、心肌梗死发病风险明显降低[61]。有多个荟萃分析证明，非诺贝特可以减少高三酰甘油血症病人心血管事件的风险[62-65]。还有多项循证学证据提示，贝特类药物可以减少心血管事件的发生[66-69]。另外，有3项大样本的临床试验均得出结论，患有糖尿病的病人服用贝特类药物可以明显降低心血管事件的发生率[68，70-71]。

3.2.2 n-3脂肪酸 n-3脂肪酸也是有降脂作用的，其降脂的效力是与药物的服用剂量及病人的血清三酰甘油水平相关，对于血清三酰甘油水平正常的病人无降脂作用，对于血清三酰甘油水平高的病人具有明显的降脂作用[72]。有研究在对11 324例心肌梗死病人他汀类药物的治疗基础上分为两组，分别加用n-3脂肪酸和加用安慰剂，结果发现n-3脂肪酸组与安慰剂组相比，心血管疾病致死事件的发生率降低20%，心血管死亡事件降低45%[73]。有相关的荟萃研究证明，n-3脂肪酸含量高的食物，通过降低饱和脂肪酸水平，进一步降低了冠心病的发病率，同时可以降低冠心病病人的全因死亡率、心肌梗死及因冠心病猝死概率[74]。n-3脂肪酸的不良反应较少，最常见的是轻微的消化不良[75]。

3.2.3 烟酸及其衍生物 烟酸类药物或者烟酸及其衍生物也可以降低血清三酰甘油水平，用来治疗高三酰甘油血症，同时还可以升高血清高密度脂蛋白水平。有研究显示，稳定型冠心病病人在他汀类药物治疗使低密度脂蛋白达标的基础上，加用烟酸类药物来升高HDL-C并不能进一步降低心血管事件的风险[76]。同时有研究表明，在已经存在缺血性心肌病并接受了他汀类药物纠正血脂代谢紊乱后的病人中，在他汀类药物的基础上，联合应用烟酸类药物能延缓或者逆转了动脉粥样硬化[77]。同时，有荟萃分析表明，烟酸类药物可以明显降低心血管事件的发病率，并显著延缓动脉粥样硬化的进展[78]。但是，又有欧美的相关研究显示，他汀类药物联合应用烟酸类药物会增加严重不良事件的发生率[79]，因此，烟酸已经退出了欧美市场。

4 结 语

随着社会的发展，人民的生活方式也发生了改变，血脂水平越来越高[80]，血脂代谢紊乱的发生率也显著升高[81]，高血清三酰甘油血症是我国人群血脂异常的主要类型之一。尽管高三酰甘油血症与冠心病的关系尚不能定论，但是无论从流行病学角度，还是从病理生理角度，都证明高三酰甘油血症与冠心病的发生发展明显相关。三酰甘油明确是心血管疾病的残留风险的一个主要因素[82]，但是存在争议的是，三酰甘油是否是心血管疾病的独立危险因素[83]，在目前的指南中，三酰甘油水平正常范围为<1.7 mmol/L，并没有将三酰甘油确定为高脂血症治疗的目标[84]。相信在未来的研究中，两者之间的关系更加明朗，而心血管疾病的剩留风险也会通过血脂更严格的管理而降低；另外，应该充分认识到高甘油三脂血症在冠心病中的重要性，进一步全面控制冠心病的危险因素，降低冠心病的发病率，改善预后。