3D打印在医疗领域的应用与研究进展①

汪涛 汪宇峰 刘同冈

(中国矿业大学机电工程学院 江苏徐州 221116)

随着20世纪80年代增材制造技术的出现，3D打印凭借无需加工复杂的摸具、制造速度快、仿真性强等优势被应用于工业、医疗、建筑、教育、服装等众多领域[1-4]。美国也将3D打印技术纳入国家战略技术，并称之为“未来制造业发展的必然超势”。由于采用逐层叠加的制造方式，增材制造可以轻易的实现个性化定制，这为医学上的个体差异化治疗提供了很好的技术支持，医学领域越来越多的引入3D打印技术进行临床实验和治疗。3D打印在给医疗领域带来个性化定制、提高生产力和成本效益的同时，也仍存在着很多亟需要解决的技术难题和挑战。

1 3D打印技术简介

3D打印是将材料通过融合或沉积逐层叠加进行制造的加工方式，这个过程也被称为增材制造（Additive Manufacturing, AM）或快速成型（Rapid Prototyping, RP），其打印材料包括塑料、金属、陶瓷、粉末、液体和活细胞等，应用范围十分广泛。相比于传统制造方式，3D打印存在明显的优势，但也有一定的局限性。制造过程中能减少材料浪费和组装环节，提高材料利用率和生产效率，对于生产者的技能要求低，可制造形状复杂的产品及零件，适合生产小批量、多品种的产品。但由于采用分层制造，会产生台阶效应，产品制造精度相对较低，材料性能不如传统加工方式，生产成本偏高。目前医学3D打印的研究与应用主要集中在三个方面：(1)打印器官病理模型帮助术前规划和辅助治疗；(2)创建定制的假体或支架；(3)制造具备完整生命功能的活性组织或器官[5-7]。常用的方法包括熔融挤压成型（material extrusion with fused deposition modeling）、材料喷涂成型（material jetting）、光固化立体成型（vat photo polymerization with stereolithography）、粘结剂喷射成型（binder jetting）和粉末层融合成型（powder bed fusion）等[8]。借助于3D打印技术，对患者的CT数据进行处理，构建患者术前规划的解剖模型或定制个性化假体和支架，而活细胞的3D打印则为解决供体短缺问题带来了新的希望。

2 研究现状

2.1 辅助治疗和解剖模型

高保真度的器官物理模型对于治疗的病情分类和术前规划至关重要，也可以用于高校的医疗教学当中，为学生提供更为直观的立体视觉、触觉感受。由于患者的个体化差异，仅借助核磁共振（MRI）或计算机断层扫描（CT）技术，只能从2D平面了解患者情况，不能更为有效的为手术提供术前指导，传统的物理模型制造方式不仅制造工序繁杂，且不适用于存在个体差异的快速成型建模，3D打印的出现能快速的解决这几个问题，使得医生在手术前可先通过3D物理模型进行模拟训练或者术前准备，帮助医生熟悉手术操作流程，让手术具备可重复性，简化并精确术中操作，减少手术麻醉时间和感染风险，提高手术的成功率，目前已被应用于临床治疗。中山大学XU等[9]通过计算机断层扫描患者骨盆三维模型，并运用3D打印技术构建3D物理模型，为继发于髋关节发育不良（DDH）患者实施全髋关节置换术（THA），模型的使用让手术有更好的计划和改进的定位从而简化了外科手术过程，组件在术前计划和手术中使用的实际大小之间的一致性较高。国外加州大学Stoker 等[10]首次将3D打印模型应用于颅颌面外科手术的术前模拟，得到良好的手术效果，在不影响口腔的生理功能的同时改善了脸型和下颌角的形态。辅助治疗除了进行术前训练，也可以用于术前诊断，3D打印技术能够构建1∶1的肱骨髁间骨折模型，并结合CT影像确定骨折类型[11]。在心血管系统疾病方面，3D打印可以建立心血管系统的解剖模型，便于医生从各角度观察发现细微病变，对病因进行诊断和制定治疗方案[12]。目前，采用物理模型进行手术辅助治疗也存在一定局限性，个体精细化的模型对于影响资料质量要求较高，需要医院配置高分辨率影像设备，同时3D打印模型会增加额外的时间成本和医疗成本，医生术前需要花费很多时间进行手术模拟和规划，延长治疗时间，不适用于急诊手术，所以目前其应用仍处于初期探索阶段。

2.2 支架及假体

假体植入目前主要应用于骨科和牙科[13]，要求假体具有良好的生物相容性，同时不会在体内降解，能长时间存在与体内实现身体组织功能，目前相关技术已较为成熟。与传统制造方式不同，3D打印能在短时间内实现产品的个性化制造，被应用于制造植入性假体，使植入物具有最佳的尺寸，形状和机械性能。永久性植入物可以代替身体部位，并且需要在患者的余生中发挥作用，例如在髋关节，膝盖，肩膀，肘部或腕关节假体中[14]。因为钛表面有致密的氧化钛（TiO2）保护膜，具有高强度/重量比，非磁性和高耐腐蚀性，通常永久性骨组织假体采用金属钛或其他材料，并在表面附加凝胶材质涂层，增强生物相容性，促进植入物假体周围的细胞生长并降低钛或其他永久性材料可能造成的炎症和感染风险。Winder等[15]将3D CT成像和3D打印技术相结合，通过制作出患者头骨模型得到定制钛板，实现对患者颅骨缺损部分进行修复，定制钛板匹配度更好，改善了拟合效果和美容。Maria等[16]使用基于直接金属激光烧结(DMLS)系统的颅骨重建方法制造的生物相容性植入物完全适合患者的颅骨缺损，并产生对称的颅骨轮廓，患者术后恢复效果良好。支架是组织工程不可或缺的一部分，支架的出现使得损伤部位可以被修复而不是替换，既解决了目前移植供体不足的问题，也可以消除移植物免疫排斥不相容的问题。相比于永久性植入物，非永久性支架在临床应用上难度更大，不仅要求力学特征和结构特点满足要求，同时要求材料可降解，能够为活体细胞提供附着、增殖的表面环境和提供生存条件的孔隙网络，并能通过生长因子引导细胞向某些谱系分化。Paulius等[17]应用飞秒激光3D打印技术设计和制造了复杂的、受几何形状控制的3D支架，并研究了孔径、孔隙率对于细胞黏附、生长、繁殖的影响。Lee等[18]采用间接的3D打印方式，使用明胶颗粒打印出所需形状的模具，最后的支架从打印模具中产生，成功创建定制的支架模仿人类下颌髁，并使用聚已酸内酯和壳聚糖精确控制支架内部形态，并用生物活性磷灰石涂层对惰性3D打印材料进行了改良，所制备的支架材料具有良好的细胞相容性，经表面处理后生物活性得到进一步提高。支架虽然已经有很多相关研究和临床应用，但目前仍无法实现具有整合血管网络的更精确的多细胞结构的复杂器官。

2.3 生物3D打印

生物3D打印是利用快速成型技术(RP)将生物材料和生物单元按仿生形态学、生物体功能、细胞生长微环境等要求，使得细胞单个或串联打印，一层一层，直接创建三维组织或器官的制造方法，细胞直接打印是对组织工程的一种延伸，相比于支架，生物打印可以在支架不同位置实现不同种类、不同密度的细胞沉积，直接对组织或器官进行打印[19-20]。根据生物打印的工作原理，生物打印系统主要分为激光式、喷墨式、挤出式打印。目前生物打印主要应用在血管、皮肤和器官的打印上，而组织与器官的打印的难点主要集中在内部错综复杂的血管网络[21]。Dolati等[22]人利使用MWCNT增强藻酸盐和普通藻酸盐制造了血管导管，血管导管的制造长度超过1m，具有较好的灌注能力和很高的渗透性，可以使介质沿径向扩散，类似于天然血管。Lee等[23]使用牺牲层工艺来再生耳廓软骨和脂肪组织，主要部分用聚己内酯(PCL)和细胞水凝胶打印，并结构进行可行性测试和体外试验，均满足自然耳的生理学需求。Hinton等[24]利用软蛋白和多糖水凝胶通过3D打印完成对复杂生物结构组织、器官的构建，例如冠状动脉、心脏等。生物打印仍然是解决日益严重的国际器官短缺前沿的解决方案，能够在降低的免疫应答风险的同时按需移植组织和器官，具有巨大的应用前景。

3 结语

目前3D打印技术正处于蓬勃发展阶段，在辅助治疗、永久性植入体和康复治疗医疗器械等领域的应用已日趋成熟，研究人员已成功使用多种方法增强个性化可降解支架的力学性能。尽管直接打印组织、器官仍处于初始阶段，但国内外研究人员已从打印血管着手来推进组织、器官直接打印。3D打印在辅助治疗上的应用使得医生可以优化术前规划，便于诊断和术前训练，有助于医患沟通和教学研究，提高手术成功率；个性化植入物更加贴合原有解剖结构，提高患者术后舒适度和美观度，且有利于术后恢复；而组织、器官的直接打印的临床应用可以解决目前器官供体不足和免疫排斥反应等问题。但目前3D打印的成本过高，材料来源不足，可打印材料种类较少，生物相容性材料价格较高，3D打印设备和相关高分辨率影像设备价格昂贵，临床应用相关过程的研发和验证成本较高，这些在初期推广是一个不容忽视的问题。3D打印相比于传统方法可快速实现个性化定制，提高了手术的精准度和安全性，但其总耗时长，打印材料存在局限性，给进一步应用带来困难。其次3D打印涉及多学科、多领域、多层面，对于相关技术和人员要求较高，技术开展受限。此外，相关政策导致推广受限，相关产品上市审批困难，缺乏相关的详细法律法规进行指导，无法与市场建立紧密联系，评价机制未健全，缺乏行业标准，只能依靠产品结构、功能和临床效果等方面来综合评判，无法对产品质量进行合理控制。除应用推广存在的相关问题，目前在技术方面也仍有很多难题需要解决，现阶段虽然可以直接打印细胞，但离体外构建组织到临床应用仍有很长一段路需要走，很多相关研究也聚焦在制造问题，在功能化和应用领域缺少突破，对于复杂器官的制造仍存在瓶颈。3D打印作为一种新兴技术不断应用在医疗领域，为临床工作带来很大便利，虽仍存在很多难题未解决，但随着科技的不断发展，相关研究的不断投入，管理和监管制度的更新与变化，相关技术将会日臻完善，造福患者，为医学做出更大的贡献。