JAK⁃STAT信号通路及其抑制剂在特应性皮炎治疗中的应用

张曾云鸥 蔡新颖 肖风丽

安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科 安徽医科大学皮肤病研究所，合肥230022

特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性疾病，病因复杂，发病机制涉及环境、遗传、免疫学异常和皮肤微生物组菌群失调及感染和精神因素等。AD 免疫学异常的主要发生机制是Th1/Th2 的失衡和极化，Th2 型细胞因子与急性AD 有关［1］，Th1 型细胞因子与慢性AD 有关［2］，此外，Th17 细胞能释放白细胞介素17（IL⁃17），引起疾病加重［3］。其他相关细胞因子包括IL⁃31、IL⁃18、IL⁃37、IL⁃6、IL⁃33、胸腺基质淋巴细胞生成素等［4］。Janus 激酶信号转导和转录激活因子（Janus kinase⁃signal transducer and activator of transcription，JAK⁃STAT）信号通路在免疫学通路中起放大效应和相互连接的作用，JAK⁃STAT抑制剂通过阻断JAK磷酸化、STAT磷酸化和核转位过程有效阻断信号通路的转导，起到缓解AD的作用。目前JAK⁃STAT通路抑制剂种类很多，包括经典的抑制剂如托法替尼（tofacitinib）、鲁索利替尼（ruxolitinib）等，也有衍生出的其他类型具有抑制作用的因子如apamin、dupilumab等。这些JAK⁃STAT信号通路抑制剂和抑制因子为AD的治疗提供了新的方向。

一、JAK⁃STAT信号通路在AD中的作用

JAK⁃STAT信号通路在AD免疫学通路中的调控作用体现在诸多方面，起连接细胞因子及上调某些细胞因子表达的作用。在急性AD 的发生中，IL⁃4 通过JAK⁃STAT 途径抑制Th1 型细胞因子的反应，促使免疫反应向Th2 发展，导致Th1/Th2的失衡，其中STAT6是调节IL⁃4介导的免疫应答的关键转录因子［5⁃6］；IL⁃4 也能通过JAK⁃STAT 级联反应诱导IL⁃31表达，在角质形成细胞中，IL⁃31主要以STAT3磷酸化方式激活，导致非IgE依赖型瘙痒症的发生［4］。IL⁃4还可通过JAK1/2⁃STAT6 上调角质形成细胞中趋化因子配体26（CCL26）水平，募集嗜酸性粒细胞在皮下积聚等［7］。此外，依赖JAK⁃STAT 途径的细胞因子还有干扰素γ（IFN⁃γ）、肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）、IL⁃2受体γ 链相关的IL（IL⁃2、IL⁃4、IL⁃7、IL⁃9、IL⁃15、IL⁃21）以及与Th2相关的细胞因子如IL⁃5、IL⁃6、IL⁃12、IL⁃13、IL⁃23。这些依赖JAK⁃STAT 信号通路的细胞因子最终可以导致涉及JAK⁃STAT 信号通路下游的Th2炎症因子增多，介导AD发生［3，8］。

二、抑制JAK⁃STAT信号通路的药物

1. JAK 抑制剂：因STAT 不具有催化活性，JAK 的激酶结构域更容易成为药理学靶点，所以目前用于治疗AD 的JAK⁃STAT 信号通路抑制剂主要是针对JAK 家族类的抑制剂。此外JAK 抑制剂多是小分子，作为局部制剂容易穿透表皮屏障。JAK1、JAK2 和JAK3 在AD 患者中都显著过表达，吡啶酮6（pyridone 6）是一种pan⁃JAK（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）抑制剂，可抑制JAK1 ～3 的表达［9］。在AD 患者JAK⁃STAT信号通路中，JAK3途径上调最多，其磷酸化形式和pSTAT2均过表达。此外，STAT3在炎症性疾病中的作用也被证实，其在角质形成细胞的增殖和分化中起作用，是银屑病的治疗靶点之一，局部外用相应的JAK3抑制剂可以阻断STAT3级联反应，缓解银屑病皮损情况［3，9］。经典的第一代JAK抑制剂有托法替尼、鲁索利替尼、baricitinib、JAK1特异性拮抗剂。目前用于治疗AD 的第二代JAK 抑制剂正在研发中。

2012 年，托法替尼由美国食品药品监督管理局（FAD）批准，是第一种在人体内研究的用于治疗自身免疫性疾病的JAK 抑制剂［8，10⁃11］，是一种有效的pan⁃JAK 拮抗剂，对于JAK1和JAK3具有明显的选择性。体外研究［12⁃15］表明，托法替尼可阻断Th1型细胞因子（IFN⁃γ）、Th2型细胞因子（IL⁃4、IL⁃5、IL⁃13、IL⁃21、IL⁃31）、Th17 型细胞因子（IL⁃17A、IL⁃17F、IL⁃22）以及STAT1、STAT3 和STAT4 的激活。一项纳入6例难治性中重度AD患者的小型开放临床试验中，对接受试验者使用柠檬酸托法替尼治疗，5例患者的托法替尼剂量为5 mg每日2次（类风湿关节炎剂量），1例患者的剂量为5 mg 每日1 次，并使用AD 评分系统评估对治疗的反应，在开始治疗后4 ～14周和8 ～29周再次评估SCORAD（特应性皮炎指数评分），结果显示，在所有患者中均观察到皮损面积减少以及红斑、水肿/丘疹、苔藓化和皮屑脱落减少现象。在治疗8 ～29周期间，AD指数评分从36.5下降到12.2，治疗期间未发现不良反应［16］。

鲁索利替尼（INCB018424）是一种有效的JAK1/JAK2抑制剂，被FDA 批准用于治疗骨髓增生性疾病，它对JAK2 的抑制特别高效，这可能使其具有更高的骨髓抑制效率，导致血小板减少和贫血症的发生概率升高［17⁃19］。在一项Ⅱ期剂量范围临床试验中［20］，307例AD 患者接受为期8周的1.5%鲁索利替尼乳膏或安慰剂的试验治疗，结果显示，鲁索利替尼乳膏能显著改善湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分、研究者总体评分（IGA）和瘙痒，在临床试验过程中仅报告了轻度或中度不良事件。

baricitinib是一种口服小分子，被FAD批准用于治疗类风湿关节炎，对JAK1 和JAK2 具有强烈的拮抗作用。免疫研究表明［15］，baricitinib具有抑制Th1、Th17分化和固有免疫细胞、树突细胞生成的作用。最近一项Ⅱ期、随机、双盲、安慰剂对照的AD 治疗临床试验［21］表明，baricitinib 能改善早期瘙痒和缓解皮炎情况，不良反应包括头痛、鼻咽炎和血肌酸磷酸激酶增加，未发现其应用于类风湿关节炎时发生的血栓形成和心血管不良反应等。

delgocitinib是一种pan⁃JAK抑制剂，可制成局部或口服制剂。体外研究表明［22］，delgocitinib能抑制人T细胞和肥大细胞的Th1、Th2 和Th17 反应。予AD 小鼠模型口服delgocitinib 可减少皮肤中的炎症细胞因子和血清中IgE 水平。外用delgocitinib能抑制IL⁃4/IL⁃13诱导的STAT3激活，促进终末分化蛋白如丝聚蛋白和兜甲蛋白的产生，改善屏障功能［23］。最近，一项开放的Ⅱ期临床对照试验中，327例日本成人中重度AD 患者接受为期4 周的0.25%、0.5%、1%和3%delgocitinib 乳膏治疗，与安慰剂相比，这4 种浓度的delgocitinib 乳膏均显示出较好的临床疗效，可显著改善AD临床评分值，而且，3% delgocitinib 乳膏能有效降低AD 严重程度和瘙痒情况［24］。

JAK1 特异性拮抗剂包括upadacitinib（ABT⁃494）和abrocitinib（PF⁃04965842），它们均为小分子，对JAK1受体具有更高的亲和力，但仍可能存在一些JAK2调节途径，JAK1也可能通过IL⁃6 信号传导参与中性粒细胞的产生［25］。upadacitinib 治疗克罗恩病和类风湿关节炎有效，目前一项为期88 周的Ⅱb 期剂量范围临床试验评估［20］中，单独应用upadacitinib（7.5、15、30 mg）持续治疗中重度AD患者16周，结果显示，upadacitinib试验组EASI评分和瘙痒得到显著改善，治疗第1 周时，瘙痒程度较前明显减轻，第2 周时，皮损严重程度得到缓解，但少部分受试者出现AD加重的不良反应，并且不良反应发生率高于安慰剂组。abrocitinib是另一种口服的JAK1 抑制剂，目前对其应用研究有限，一项为期12 周的Ⅱb 期临床试验［26］招募269 例中重度AD 患者，随机分配到安慰剂组和abrocitinib（10、30、100、200 mg）组，每日治疗1 次，结果显示，EASI 评分在4 种剂量abrocitinib 组中均有改善，IGA评分仅在100和200 mg组中明显改善。

2.其他抑制剂：近年来，除了JAK 抑制剂外，某些药物因子在通过抑制JAK⁃STAT信号通路缓解AD上也有着不俗的效果，这对AD 中JAK⁃STAT 信号通路的研究和AD 的治疗提供了新的思路。

apamin 是蜂毒的肽组分，是Ca2+激活的K+通道的选择性阻断剂，通过抑制Th2 相关趋化因子和促炎细胞因子改善炎症状态，此外，apamin还能下调人永生化角质形成细胞中NF⁃κB信号通路和抑制STAT的激活。研究表明［26］，高浓度时，apamin随剂量的增加而上调促炎症细胞因子，导致炎症的发生；而在低浓度时又具有抗炎作用，如0.1 mg/L apamin 可减少TNFα 和IFN⁃7 诱导的IL⁃13、IL⁃6、胸腺活化调节趋化因子、巨噬细胞源性趋化因子的表达，从而抑制NF⁃κB信号通路和STAT的激活。未来，apamin可能会成为AD等炎症性皮肤病抗炎治疗的替代疗法。

dupilumab 是一种人单克隆抗体，通过阻断IL⁃4/IL⁃13信号传导抑制JAK⁃STAT 途径下游受体的信号转导［6］。目前，美国已批准dupilumab 经皮下注射治疗中重度成人AD患者。正在进行的两项Ⅱ期试验［27⁃28］中，一项Ⅱa期试验招募109例欧洲中重度AD患者，接受dupilumab 300 mg/周和安慰剂治疗12周，治疗结果使用IGA和EASI评估临床疗效；一项Ⅱb 期 对 照 试 验［29］招 募380 例 中 重 度AD 患 者，采 用dupilumab（300 mg/周、200 mg/2周、300 mg/4周、100 mg/4周）及安慰剂治疗，使用EASI评估临床疗效。两项研究结果均提示，300 mg/周dupilumab 疗效显著，最常见的不良反应是注射部位反应和结膜炎。dupilumab 与常规免疫抑制剂相比更安全，这使其可能成为AD患者更好的治疗选择［30］。

沙棘油是一种多功能天然油，含有丰富的生物活性物质如ω⁃3和ω⁃6脂肪酸、生育酚、植物甾醇和类胡萝卜素，有抗炎作用。在2，4-二硝基氯苯诱导的AD 小鼠皮炎模型中，沙棘油可抑制STAT1/STAT3的磷酸化过程，减少炎症皮肤中胸腺活化调节趋化因子和巨噬细胞源性趋化因子水平，降低皮炎严重程度、肥大细胞浸润、表皮厚度以及脾和淋巴结重量等［31］。

大豆焦油（glyteer）是一种芳香烃受体（Ahr）激活剂，可通过人角质形成细胞中的芳香烃受体上调丝聚蛋白的表达，从而表现出抗炎作用［32］。大豆焦油可阻断IL⁃4 刺激诱导的STAT6 核转位，损害骨髓来源树突细胞中IL⁃4/STAT6信号转导，下调CCL17和CCL22水平，减轻炎症因子和炎症细胞在皮下的累积［33］。

杜鹃花甲醇提取物（RAME）具有抗癌和抗氧化作用，还有抗炎活性。细胞实验表明［34］，用RAME 处理人永生化角质形成细胞，趋化因子胸腺活化调节趋化因子和巨噬细胞源性趋化因子mRNA 表达以浓度依赖性方式降低，相应蛋白的表达也降低；RAME可抑制JAK和STAT磷酸化以及STAT1 的核转位，减少炎性趋化因子和促炎性细胞因子的产生，使IL⁃6/IL⁃8水平下降。

PAC⁃14028 乳膏是一种瞬时受体电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）拮 抗 剂。TRPV1 在瘙痒和AD 中具有关键作用，其拮抗剂如PAC⁃14028 乳膏（Asivatrep，是高效的选择性的瞬时受体电位香草酸亚型1拮抗剂）可显著抑制Ox⁃AD小鼠（重复使用恶唑酮诱导使之表现出AD 样皮炎的无毛小鼠）炎症皮损中STAT3和STAT6的磷酸化水平，降低Ox⁃AD小鼠血清中IgE的表达以及IL⁃4和IL⁃13的表皮表达，最终有效抑制皮肤炎症，恢复皮肤屏障功能［35］。因此，TRPV1可能是AD 治疗瘙痒和皮炎的有效治疗靶点，TRPV1 拮抗剂PAC⁃14028 乳膏也可能作为AD患者的治疗选择。

二氯乙氧基卡波林（diphlorethohydroxycarmalol，DPHC）是一种根皮素化合物，可显著降低IL⁃6 的产生。在鼠巨噬 细 胞 系RAW 264.7 中 的 实 验 表 明［36］，DPHC（12.5 和100 μmol/L）可以抑制NF⁃κB 的磷酸化和核转位，上调细胞因子信号传导抑制因子1（suppressor of cytokine signaling 1），并且抑制JAK2⁃STAT5途径；在二硝基氯苯诱导的AD小鼠模型中，使用DPHC（10和100 mg/kg）可有效降低血清IgE水平、炎症细胞水平，减少耳部等炎症表皮厚度，并减轻淋巴结重量。

三、小结

近年来，针对JAK⁃STAT信号通路的抑制/阻断是AD治疗的研究热点，新发现的对AD有效的治疗药物和因子几乎都被实验证实与JAK⁃STAT信号通路的阻断作用相关，这也从侧面证明，在AD 的免疫学机制中JAK⁃STAT 信号通路发挥了重要作用。但JAK⁃STAT 信号通路抑制剂要应用在临床还需要长期的临床研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突