食欲素及多功能生理作用研究进展

张益萌综述，詹淑琴审校

食欲素(orexin)，也称为下丘脑分泌素(hypocretin)，是由美国Scripps研究所de Lecea及德克萨斯大学西南医学中心的Sakurai于1998年发现，Luis等通过克隆大鼠外侧下丘脑中表达的基因[1]发现了与促胰液素在化学上相似的神经递质，并将其命名为下丘脑分泌素。进一步研究显示：下丘脑分泌素不仅在下丘脑中发挥作用，而且下丘脑分泌素神经元可以投射到大脑的不同区域包括脑干、腹侧被盖区、前额叶皮质、蓝斑核和丘脑，通过复杂的神经通路发挥作用[2]。Sakurai等[3]发现了两种由同一前体水解产生的神经肽，将其命名为食欲素A和食欲素B。食欲素前体是一种由人类12号染色体编码，含有130个氨基酸的多肽。食欲素A是由两组链内二硫键链接，由33个氨基酸组成的肽类。食欲素B在不同哺乳动物体内的结构略有不同[4]。它们与两种G蛋白偶联受体——食欲素-1型受体( OX1R)和食欲素-2型受体(OX2R) 结合发挥相应生理功能。食欲素A和食欲素B以相似的亲和力结合OX2R，而食欲素A对OX1R的亲和力比食欲素B高得多。另外，Takeshi将这种肽类应用于啮齿类动物后，发现其可以调节进食行为，这说明了食欲素在摄食行为的中枢反馈调节中发挥作用[3]。

自食欲素被发现以来，食欲素能神经元就被认为是多功能的神经元。食欲素能神经元主要集中投射至蓝斑核去甲肾上腺素能神经元和结节乳头体核的组胺能神经元，这些通路对睡眠和觉醒十分重要[2]。食欲素能神经元亦接收GABA、儿茶酚胺和5-羟色胺神经元的信号。同时，食欲素与黑色素浓集激素(MCH)神经元以及瘦素受体表达神经元相互作用，调控睡眠/觉醒，能量代谢及摄食等[5，6]。食欲素能系统功能障碍可导致各种异常，同时它也可能是不同病理状态的基础。本文主要综述食欲素在睡眠觉醒周期、成瘾奖赏通路、能量代谢、自主神经系统及其他系统中的作用。

1 食欲素在睡眠中的生理作用

1.1 食欲素对睡眠-觉醒的调节作用 睡眠-觉醒周期由昼夜节律调节和睡眠稳态调节两种机制调控。昼夜节律调节主要发生在下丘脑前区的视交叉上核(SCN)及邻近结构。SCN自身的节律受外界环境和机体内源性的影响。SCN接受外界光线调节，具有感光能力的视网膜神经节细胞首先接收到环境光信号，随后通过视网膜下丘脑束上传到SCN，同时昼夜节律的调节会对视网膜内的入射光产生正性效应[7]。褪黑素是由松果体分泌的一种激素，调节体温和昼夜节律，其生物合成及自身节律本身也受光周期的控制[8]。睡眠稳态是由睡眠需求来调节的，长时间的觉醒后，觉醒的维持需要更多的压力。因为长时间的觉醒会引起体内促睡眠物质分泌增加。褪黑素不仅在光线和昼夜节律调节之间发挥中介作用，将内源性生物节律的周期调整到与环境周期同步，同时也参与昼夜节律调节和睡眠稳态调节相互作用。最近的研究表明，食欲素在睡眠觉醒的调节中也发挥着重要的作用，有研究表明，食欲素神经元表达1型褪黑素受体(MT1)，褪黑素可能通过MT1受体抑制食欲素神经元并促进睡眠[9]。另一方面，食欲素能神经元投射最密集的地方是蓝斑核，食欲素A可以通过激活蓝斑去甲肾上腺素能细胞促进觉醒[10]。DEC2基因是一种调节昼夜节律的转录因子。在移植了hDEC2基因的小鼠中，食欲素前体水平升高，这是因为DEC2基因对食欲素前体基因启动子的抑制作用被P384R突变改变，使前食欲素表达增加，并通过食欲素信号通路，影响睡眠行为[11]。另外，食欲素能神经元具有促进觉醒维持和稳定睡眠/觉醒转换，避免频繁地从一种状态转换到另一种状态，在睡眠觉醒状态的维持中发挥重要作用。食欲素神经元在睡眠时保持静息，在即将觉醒前开始放电，在觉醒和睡眠剥夺时活跃。Briggs等研究表明，睡眠剥夺通过突触前和突触后机制可以改变食欲素神经元的兴奋性[12]。

1.2 食欲素缺乏与发作性睡病 发作性睡病是一种以日间过度思睡、猝倒发作、睡眠瘫痪、入睡幻觉和夜间睡眠障碍为主要临床特征的睡眠觉醒维持障碍导致的慢性神经系统疾病。最新ICSD-3将发作性睡病分为两种类型：1型发作性睡病和2型发作性睡病[13]。1型发作性睡病主要表现为日间思睡并伴有猝倒，2型发作性睡病有相同的思睡症状，但不伴有猝倒。目前认为1型发作性睡病可能是由遗传、免疫、感染及疫苗接种导致食欲素分泌神经元损伤引起的，缺乏食欲素的小鼠和食欲素受体2基因(Hcrtr2)突变的犬都表现出发作性睡病[14，15]。Mignot等通过对发作性睡病的患者脑脊液进行研究发现，90%的1型发作性睡病的患者脑脊液食欲素下降[16]。因此，食欲素的检测可以作为诊断成人1型发作性睡病的工具[17]。

猝倒是1型发作性睡病的特征性表现，主要表现为突然发作的无法控制的骨骼肌麻痹和无力，发作时患者的意识仍然清醒，多被强烈的积极情绪如高兴或大笑所触发。这是由于积极情绪可以激活杏仁核中的神经元，激活蓝斑外侧核(SLD)，抑制导水管周围灰质腹外侧区/外侧脑桥被盖(VlPAG/LPT)，而后，SLD兴奋内侧髓质和脊髓内的GABA神经元，使脊髓前角的运动神经元高度极化，导致骨骼肌张力丧失从而发生猝倒。正常情况下，食欲素可以抵消这种肌张力丧失的触发，但在食欲素缺乏时，则会通过上述机制诱发猝倒[18]。Burgess等的另一项研究观察到，在食欲素基因敲除小鼠中，双侧杏仁核的兴奋性毒性损伤可以减少猝倒发作[19]。

发作性睡病亦会表现夜间睡眠障碍，即REM睡眠不稳定。Montplaisir 和其同事观察到，在伴有猝倒的发作性睡病患者中，清醒和REM睡眠之间的转换次数增加。而给予食欲素A后可以增加伴有猝倒的发作性睡病患者REM睡眠的稳定性[20]。组胺是一种重要的促觉醒神经递质，下丘脑后部的结节乳头体核神经元(TMN)是脑组织中组胺的唯一来源。Eriksson等的研究证实，食欲素对TMN有强烈的激活作用，同时TMN亦表达食欲素受体。二者相互作用，在快速眼动睡眠期的调节中发挥重要作用[21]。

虽然动物实验证明了食欲素是一种治疗发作性睡病的有效选择，但由于食欲素不能通过血脑屏障，因此在人类的治疗中受到限制。然而，鞘内给药可能是未来食欲素治疗中一种可行的治疗方法[22]。脑室和腹腔注射非肽类食欲素2受体激动剂YNT-185可抑制食欲素敲除和食欲素神经元消融小鼠的猝倒样发作，而对缺乏食欲素受体的小鼠则不起作用[23]。选择性的食欲素2受体激动剂TAK-925在Orexin/ataxin-3缺乏的转基因发作性睡病模型小鼠中，可以促进觉醒，减少猝倒样症状发作，减少体重增加[24，25]。

2 食欲素对成瘾奖赏通路的作用

起源于腹侧被盖区(ventral tegmental area，VTA)并投射到纹状体的中脑边缘多巴胺系统，通过与中央杏仁核相互作用来唤起奖赏感，从而作用于成瘾和奖赏系统[26～28]。VTA中的多巴胺神经元接受谷氨酸能突触的信号传递，食欲素信号可以提高其药物诱导的突触可塑性，从而在成瘾过程中发挥作用。食欲素信号还通过启动内源性大麻素介导的GABA能神经元输入的突触抑制，使人们主动寻求药物。这表明食欲素有可能通过选择性抑制触发可卡因成瘾的信号而用于临床治疗可卡因成瘾[28～30]。食欲素疗法可能是治疗可卡因成瘾后撤药的有效方法，因为它可以减弱可卡因的动机效应和快感[31，32]。研究发现，在松鼠猴、大鼠和小鼠中，OX1R信号传递的基因破坏可以通过丘脑环路引起对尼古丁的欲望下降[33]。食欲素-瘦素也可以影响对尼古丁的欲望。研究显示，被剥夺尼古丁的人与未被剥夺尼古丁并被允许吸烟的人比较，血浆食欲素水平较低[34]。但是，使用食欲素作为戒烟治疗方案，还必须进行进一步的人体临床试验。

3 食欲素在能量代谢中生理作用

3.1 食欲素与摄食 自食欲素被发现以来，食欲素在摄食中的作用就受到了广泛的关注。食欲素和食欲素受体通过调节大脑中的单胺能/胆碱能神经核，在调节睡眠-觉醒状态中起着非常重要的作用。同时，该系统还激活下丘脑机制，刺激摄食行为[35]。当予以大鼠食欲素时，大鼠摄食增加[3]。在丘脑室旁核、蓝斑核和结节乳头体核以及下丘脑弓状核内均可见大量的食欲素神经元的投射纤维[36]。现在已经观察到在丘脑室旁核中食欲素能神经元发出信号调节中脑导水管周围多巴胺能神经元[37]。这一生理调节可导致食欲增加，很可能与肥胖有关。食欲素能神经元还发出纤维到腹侧被盖区，抑制代谢的饱食信号[38]。与此相反，饥饿时，代谢信号通过下丘脑传递。食物剥夺可诱导食欲素1型和食欲素2型受体过度表达。而当老鼠胃内食物尚未消化时向其提供食物，老鼠的下丘脑分泌素食欲素神经元的活动减少。这说明消化作用对抑制食欲素并不是必需的[39]。此外，食欲素与营养不良儿童BMI呈负相关，提示食欲素可能在维持营养和鼓励食物摄取方面起保护作用[40]。

3.2 食欲素与肥胖 目前，肥胖人数正在以惊人的速度增长。肥胖患者的嗅觉敏感度很低，而食欲素可以增加嗅觉敏感度和能量摄入[41]，另一方面，食欲素可能在调节非运动生热和自发身体活动中发挥作用。食欲素可以激活增加自发身体活动的神经网络，使脂肪的增加减少[42]，同时伴随着能量消耗的增加，会减少体重增加[43]。当摄入高热量食物时，食欲素可以启动脂肪燃烧机制[44]。此外，减肥手术是肥胖患者的一种治疗选择。食欲素的增加可以改善减肥手术后患者的血糖和血脂水平[45]。对于肥胖患者，食欲素治疗可能是一种侵入性更小的选择。然而，为了探索食欲素疗法的可能性，还需要对人体模型进行更多的研究。

3.3 食欲素在能量稳态及体温调节中的作用 食欲素系统可以调节能量稳态。食欲素受瘦素、葡萄糖、乙酰胆碱等其他因素的调节[46]，这提示食欲素神经元与下丘脑摄食通路及脑干单胺能胆碱能中枢存在必不可少的相互作用，从而成为维持能量稳态中的重要细胞环节。弓状核中的食欲素介导了全身耗氧量的增加、心动过速和结肠温度的逐渐升高[47]。食欲素A和OX2R也存在于肾上腺，这表明肾上腺中的食欲素受体可能介导类固醇生成和能量稳态[35]。身体脂肪的百分比随年龄增长而增加。随着年龄的增长，棕色脂肪组织可能会逐渐被脂肪细胞占据，而由于细胞内的能量储备无法被利用，因此很难实现恒温。在年龄增长的过程中，食欲素信号可能在调节产热过程中发挥作用。老鼠体内产生食欲素的神经元移除会加速棕色脂肪组织功能障碍。食欲素最近被证明是棕色脂肪组织发育、分化和及发挥功能所必需的[48]。此外，Takahashi等证实，在一般情况下，前列腺素E2引起的发热和产热过程都需要食欲素神经元的调控[49]。

4 食欲素在其他系统中的作用

4.1 自主神经系统中的食欲素 缺乏足够食欲素的小鼠循环和呼吸的中枢自主调节出现异常。在暴露于应激源时，这些小鼠表现出呼吸增强、血压升高和应激诱发的痛觉缺失[50]。而Li和Nattie的研究发现，正常大鼠输入食欲素可引起动脉血压升高和交感神经活动增强，这种效应可以被食欲素受体拮抗剂阻断。而原发性高血压的大鼠应用食欲素受体拮抗剂，则会使其血压显著降低。因而认为食欲素在原发性高血压大鼠的发病机制和高血压维持中起重要作用[51]。食欲素亦可以通过调控自主神经系统作用于肝葡萄糖异生。肝葡萄糖异生基因的表达受食欲素A调控，在纳摩尔级剂量时表达增加，在飞摩尔级剂量时表达减少。这提示食欲素可通过调控自主神经系统双向调控肝糖异生从而防止肝脏胰岛素抵抗[52]。

4.2 食欲素在内分泌系统中的作用 食欲素能纤维跨越视前区和弓形核正中隆起区，在下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)中起重要作用。向大鼠脑室内注射食欲素A已被证明可增加血浆促肾上腺皮质激素浓度[53]。食欲素A还可增加室旁核内促肾上腺皮质激素释放激素mRNA的表达。然而，在怀孕的大鼠中，HPA轴对食欲素的反应被抑制，这是由于怀孕导致的合成代谢适应所导致的[54]。最近的一项研究表明，食欲素A和B可以激活中枢HPA系统，但不能直接控制肾上腺皮质醇释放[55]。

食欲素A可调节催乳素[10，56]、黄体生成素[57，58]、促甲状腺素[59]等激素。向脑室内给予食欲素A可以抑制催乳素的释放，这种作用部分独立于多巴胺能系统。此外，通过上调食欲素A在中枢神经系统的活性，禁食期间催乳素的分泌减少[53]。而食欲素A刺激催乳素和生长激素分泌的量随日间的长短而变化[60]。夏天时白天越长，分泌越强烈，冬天白天越短，分泌的就越少[61]。静脉予以食欲素A可以引起下丘脑TRH含量升高，血浆TSH水平降低。脑室内注入食欲素A对TSH分泌也有抑制作用，而血浆甲状腺激素水平保持不变[53]。而含有TSH的细胞也可以通过分泌类似于食欲素B的物质来调控垂体功能[62]。甲状腺功能亢进症患者的食欲素A水平低于对照组。虽然食欲素A和甲状腺机能亢进症患者的食欲增加没有关系，但这种病理状况会影响食欲素A的水平[63]。因此，食欲素与甲亢的关系可能是未来具有潜力的研究方向。

最近的研究强调了食欲素在葡萄糖稳态中的作用，因为食欲素可以调节胰岛素和瘦素敏感性，而这与葡萄糖代谢有重要关系。食欲素可以防止小鼠因衰老或过量摄入脂肪而产生外周胰岛素抵抗，同时食欲素会因血糖增高而下调，OX2R mRNA的水平也会随年龄的增长而下降。这就为2型糖尿病患者提供了一种新的治疗方法，即靶向治疗，通过调节食欲素受体对胰岛素和瘦素活动的控制，改善血糖增高的症状[64]。

4.3 炎症和感染疾病中的食欲素 食欲素具有调节炎症作用。棕榈酸是一种在过多摄入饱和脂肪酸时合成的分子，它可导致外周和下丘脑炎症反应，从而导致代谢失调。食欲素A被证明可以通过小胶质细胞介导的途径来减少棕榈酸引起的这种炎症反应和神经退行性变，也是小胶质细胞的免疫调节因子[65]。当内皮细胞接触氧化低密度脂蛋白时，食欲素A表现出对内皮细胞炎症的抑制作用。食欲素可以通过抑制血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、细胞间黏附分子(ICAM-1)、E -选择素的表达，来抑制氧化低密度脂蛋白诱导的单核细胞THP-1细胞与内皮细胞的结合，从而改善炎症刺激下的内皮功能障碍[66]。溃疡性结肠炎的特征是结肠和直肠黏膜的炎症和溃疡。研究表明，将外源性食欲素A注入小鼠后，结肠黏膜细胞因子表达减弱，炎症反应明显减轻[67]。因而，食欲素A可能是治疗溃疡性结肠炎或炎症性疾病的一种可能的方法。

综上所述，食欲素/下丘脑分泌素系统自被发现以来，在人体中发挥着多种作用，调控睡眠/觉醒周期、摄食、奖赏与成瘾、体温及其他各个系统。食欲素在睡眠/觉醒周期中的作用的研究历时多年，2014年美国FDA批准上市的药物苏沃雷生(suvorexant)便是由食欲素受体拮抗剂生产的药物，目前在美国和日本已经用于临床治疗失眠[68]。除了食欲素/下丘脑分泌素在睡眠领域的研究外，其在奖赏与成瘾、肥胖、糖尿病、炎症性疾病等方向的研究也不断深入，食欲素相关的药物具有巨大的临床潜力，可为相关疾病的治疗提供新型的靶点。