低蛋白血症时替考拉宁药动学研究进展

张素平， 饶 媚， 阮天福， 梁桂荣， 史道华

低蛋白血症是一种可由多种原因引起的临床综合征，在营养不良、癌症、肝硬化、烧伤、肾病综合征等各系统疾病中常见[1-3]，尤其是危重患者发生率高达40%～50%[4]。目前，对低蛋白血症尚无统一的诊断标准，国外学者定义当血清白蛋白＜25 g/L时诊断为低蛋白血症，而国内学者则认为血清总蛋白＜60 g/L或者白蛋白＜35 g/L时可诊断为低蛋白血症[5-6]。

药物与蛋白结合后，可暂时失去药理活性[7]。当血清白蛋白水平下降时，蛋白与药物的结合位点减少，结合率下降，游离型药物增加。糖肽类药物替考拉宁为高蛋白结合率药物，其蛋白结合率高达90%～95%，血药浓度受血清白蛋白含量影响较大。血清白蛋白含量干扰临床给药剂量的精准，进而导致在药物疗效、细菌耐药及不良反应方面存在较大差异。研究表明，低血清白蛋白水平是降低替考拉宁血浆谷浓度的危险因素之一[8]。本文综述血清白蛋白对替考拉宁在蛋白结合、药动学及药效学方面的影响，为临床精准选择替考拉宁剂量提供参考。

1 替考拉宁与蛋白结合方式

药物与蛋白的结合是一可逆的动态平衡过程，其结合取决于药物与血清中蛋白的水平、蛋白结合点的数目及亲和常数（Ka），即结合度是包含这3个变量的函数。白蛋白有2个药物结合位点，Sudlow位点Ⅰ和Sudlow位点Ⅱ[9]，血清白蛋白对替考拉宁只有一个结合位点[10]。血液中的药物主要与白蛋白结合，与其他蛋白相关程度较小，然而可能由于人白蛋白的主要糖化位点邻近药物结合位点，因此蛋白糖基化可降低药物结合位点Ⅰ和位点Ⅱ的结合能力，有研究证实糖化白蛋白比例与替考拉宁的亲和常数Ka显著相关[11]。此外，研究显示新生儿体外血清替考拉宁的结合率普遍低于成人[12]，提示替考拉宁与蛋白结合能力不仅与白蛋白水平有关，可能还与白蛋白的质量/性质有关。

2 低蛋白血症对替考拉宁药动学影响

一项针对合并低蛋白血症的血液肿瘤患者的替考拉宁群体药动学研究发现，替考拉宁总浓度和游离浓度与白蛋白水平和解离常数相关[13]。替考拉宁为亲水性、高蛋白结合率、时间依赖型并具有明显抗菌后效应的一类抗菌药物，药时曲线下面积（AUC0-24）与MIC的比值（AUC0-24/MIC）与疗效密切相关[14-15]。AUC0-24与表观分布容积（Vd）及清除率（CL）两参数有关，低蛋白血症改变药动学参数Vd及CL，影响药效学指标AUC0-24/MIC的达标。Soy等[16]对住院患者替考拉宁的群体药动学研究发现，随着血清白蛋白水平下降，其Vd和CL呈升高的趋势。因患者并不是严重低蛋白血症（血清白蛋白＞23 g/L），故参数未见显著性差异。

研究证实，能确保甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）感染早期疗效的替考拉宁最佳谷浓度需＞10 mg/L，治疗感染性心内膜炎、骨或假体感染，应达到15～20 mg/L或更高[17-19]。白蛋白水平正常者替考拉宁蛋白结合率在90%的基础上，谷浓度10～20 mg/L时游离谷浓度约为1～2 mg/L[20]。Mimoz等[21]研究发现，13例合并不同程度低蛋白血症危重患者（中位数16.1 g/ L，范围：14.2～28.4 g/L），予12 mg/kg，1次/12 h，2 d负荷剂量，继以12 mg/kg，1次/d给药，在第4到第6天测得血药谷浓度为8.8～29.9 mg/L，替考拉宁未结合部分占8%～42%（中位数22%）。这种明显的异同可能与血清白蛋白水平相关，但其相关性尚不明确。对于高蛋白结合率的抗菌药物及常并发低蛋白血症的危重患者，正确地利用游离抗菌药物浓度可预测和提高治疗的准确性及改进临床治疗效果[22]。有学者对10例合并低蛋白血症（中位数18 g/L，范围：15～24 g/L）的受试者研究显示，在给予12 mg/kg，1次/12 h，48 h负荷剂量继以12 mg/ kg，1次/d替考拉宁维持剂量预防治疗后，第4天血药谷浓度和游离浓度分别为5.63～12.26 mg/ L和1.04～2.59 mg/L。与危重症患者一样，非危重症患者白蛋白水平同样明显影响替考拉宁的游离浓度[23]。

模拟研究显示不管化合物内在清除率是高还是低，游离浓度清除率（CLu）不变或减少。CLu减少，即低蛋白血症患者的给药剂量不应增加，而应减少[24]。同样Doré等[25]研究表明，低蛋白血症患者虽然丙戊酸钠的总浓度更低或正常，但游离浓度更高，且游离浓度高与临床显著的神经系统不良反应相关，这与低蛋白血症患者应给予更高的剂量或给药频率报道相反，可能是与使用血浆总浓度进行推断有关，进而最终得出了错误的结论[26-27]。但对于危重症患者，血清白蛋白水平降低通常不是唯一的因素。鉴于决定低蛋白血症人群剂量相关因素的不确定性[28]，目前游离血药浓度的监测是指导治疗最合适的指标[29]。

3 血清蛋白与替考拉宁血药浓度的关系

药物与蛋白结合的主要影响因素包括蛋白水平、亲和系数。早期学者发现，健康受试者分别静脉给予15、20、25 mg/kg 替考拉宁，当浓度在高达约300 mg/L范围内，与血清白蛋白的结合呈线性关系，且游离分数在15～25 mg/kg 内不呈现剂量依赖性，游离药物浓度（Cf）=0.105Cp-0.234（r=0.994 7）（Cp：血药总浓度）[30]。Yano等[31]进一步评估血清白蛋白水平对替考拉宁游离分数的影响，建立了游离药物浓度与血药总浓度（Ct）及血清白蛋白水平（白蛋白：28～40 g/ L，中位数33 g/L）相关的预测模型，Cf=Ct/（1+1.78×ALB）。但该模型对部分人群（血清白蛋白水平17.5～34 g/L，中位数28 g/L）不够准确[20]。

4 低蛋白血症时替考拉宁的给药剂量优化

有学者回顾性研究了低蛋白血症人群肺部MRSA感染治疗，相同给药剂量（6 mg/kg，1 次 / 12 h负荷，6 mg/kg，1次/d维持）低蛋白血症者（血清白蛋白＜25 g/L）疗效及病原菌清除率较低，增加替考拉宁给药剂量（12 mg/kg，1 次 /12 h负荷，12 mg/kg，1 次/d维持）后，其临床疗效及病原菌清除率均明显提高，但随之不良反应发生率也相应升高[27]。这项研究的缺陷在于并未进行血药浓度监测，且未排除组间合并用药、血清白蛋白水平、伴发疾病、体重差异等多种影响血药谷浓度及疗效因素的影响[32-33]。同时亦有相反的研究结论，即认为低蛋白血症者应降低给药剂量[24-25]。近期有学者研究发现，替考拉宁谷浓度≥28 mg/L是肝毒性发生的独立危险因素[34]，23 mg/L是产生肝毒性的分界点[35]，＞31.47 mg/L时不良反应发生明显[36]，这与早期研究认为替考拉宁具有很宽的安全治疗范围，产生毒性的药物浓度分界点为谷浓度≥60 mg/ L相悖[37-38]。由此可见，血清白蛋白水平显著影响替考拉宁血药浓度[10]，应监测血药浓度，优化低蛋白血症人群替考拉宁给药剂量，实现安全、有效的治疗。

5 总结

合并低蛋白血症的耐药革兰阳性菌感染患者，替考拉宁剂量选择仍是困扰临床医师的一大难题。低蛋白血症对高蛋白结合率的替考拉宁药动学影响的研究较少，且多为小样本的前瞻性队列研究，更罕见低蛋白血症患者高蛋白结合率抗菌药物合适剂量的相关研究。替考拉宁需监测血药浓度尤其是游离药物浓度监测，以明确最佳给药剂量，减少因剂量选择不正确，导致的感染不治、细菌耐药或药物不良反应增加。