运动促进白色脂肪组织棕色化研究进展

王璐 傅力

天津医科大学医学技术学院康复医学系（天津300070）

在健康成年人群中，脂肪组织约占体重的20%～28%，这种比例的差异主要是由性别引起的，而在肥胖人群中，脂肪组织甚至可占约80% 的体重[1]。哺乳动物体内含有两种类型的脂肪组织——白色脂肪组织（white adipose tissue， WAT） 和 棕 色 脂 肪 组 织（brown adipose tissue，BAT）。其中WAT 分布于腹腔、大腿及腰部周围的皮下组织，而BAT分布于血管周围、心外膜、肾上腺及肩胛上组织。WAT 与BAT 之间的主要区别在于BAT 含有较多的线粒体且脂滴较小，而WAT含有较少的线粒体且脂滴较大[2]。BAT的主要作用是适应性生热，产生热量以维持机体稳态（如温度/能量平衡），即通过解耦蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1），解偶联ATP 的产生，进而促进热量生成。先前的诸多研究显示：在一些刺激（如：寒冷、运动、β肾上腺素能受体激动剂）作用下，小鼠WAT 中会出现“UCP1+”的棕色脂肪样细胞[3，4]，这类细胞同样表现出细胞内线粒体数量增加、氧化磷酸化加快等偏向BAT的特性。这类细胞被命名为米色细胞（beige cell），这一分化过程称为“白色脂肪组织棕色化”。

本文主要综合讨论运动诱导白色脂肪组织出现“棕色化”的表型转换的作用及潜在机制。主要文献来源于PUBMED 数据库，通过检索相关关键词“运动（ex⁃ercise）”以及“白色脂肪组织棕色化（browning of white adipose tissue）”筛选得出。

1 白色脂肪组织发生棕色化的改变

白色脂肪组织棕色化通常是指白色脂肪细胞转变为类棕色化（Brite-like）表型，即通常所说的米色脂肪细胞，其经典特征是UCP1的基因表达以及蛋白含量增加，组织学特征方面则表现为多室脂肪细胞的出现；此外，还包括线粒体活性及线粒体基因表达增加等[5]。尽管米色脂肪细胞在许多方面都与棕色脂肪细胞相似，但它们来自于不同的谱系——棕色脂肪细胞来自于Myf5+谱系，而米色脂肪细胞来自于Myf5-谱系[5]。

第一篇关于运动促使小鼠WAT 出现棕色化的文章发表于30 年前[6]。此后，啮齿类动物研究进一步证实了不同的运动形式（主动跑轮运动、被动跑步机运动、游泳等）以及不同的运动周期（11～63 天）均能够使其皮下WAT 出现明显的棕色化改变，包括：棕色及米色脂肪细胞特征标记物的上升（UCP1、Prdm16、Cidea、Elovl3、Pgc1α、Pparγ、Cox8b、Dio2 等）以及多房脂肪细胞的增多等[7-9]。这些研究证实了：运动周期的长短，而非运动类型或强度，能够影响UCP1 的基因表达水平[5]；小于3周的运动周期模式能够导致皮下WAT中UCP1的增加最大化[5]。这可能是因为运动诱导的脂肪分解在3 周后开始激活，或者此时皮下WAT 的神经支配开始增加，伴随脂肪细胞的减小以及多房脂滴数量的增多。然而，在人体中，运动能否促进白色脂肪组织发生棕色化一直存在较大的争议。在先前的研究中[10，11]，多种类型的人群（如：瘦体重、久坐、高强度锻炼、肥胖、健康、老年人、糖尿病前期等），采用多种不同的运动方案（包括中等强度持续训练、高强度间歇训练以及10 天至12 周不同周期的训练），均未出现相应的WAT 棕色化反应。然而，这些实验数据都来自皮下WAT 的结果[12]。近年的研究则提出，区别于啮齿类动物，内脏WAT可能是人体中运动所致棕色化表型出现的主要场所[13]。该研究比较了肥胖人群以及肥胖小鼠中，皮下WAT 和内脏WAT 棕色化基因表达水平的差异：在肥胖小鼠中，皮下WAT 相较于内脏WAT 有更高水平的棕色化相关基因（UCP1、Cidea、Prdm16）以及米色细胞标志物Tbx1和P2rxs5；而在肥胖人群中，则出现了完全相反的趋势[13]。一个可能的解释是，在人类皮下WAT中存在较少的β-肾上腺素受体[14]，这可能使得这一部位的WAT对运动引起的儿茶酚胺不敏感，而人体中内脏WAT相较于皮下WAT有更高含量的β-肾上腺素受体[14]，对儿茶酚胺有更高的敏感性，从而具有更强的脂肪分解活性[15]。

2 运动促进白色脂肪组织棕色化的益处

脂肪组织绝非“单纯”的能量储存库，它可能作为人体内最大的内分泌器官，通过分泌多种因子以调节代谢稳态、食欲、免疫以及心血管系统等一系列生理功能[16]。运动和身体活动对脂肪组织能产生多种益处[17]。首先，运动能够导致脂肪组织体积减少，尽管这种下降似乎存在性别特异性，即在同样的运动处方下，女性在身体质量和脂肪组织体积上会出现明显下降，而男性则无明显变化[18]；其次，运动训练还可以改善脂肪组织炎症、血管增生和线粒体生物合成，进而增加组织的氧气和营养供应，提高组织的氧化能力[18]。

BAT通常被认为存在于小型啮齿类动物及婴儿体内，而成年人体仅含少量BAT，常位于锁骨上方，约10 g左右，只有少数人BAT ＞100 g，这不足以有效消耗多余能量以对抗肥胖的发生[19]。而白色脂肪组织棕色化可能会消耗更多能量以实现这一目的。在先前的一项研究中，皮下WAT棕色化能够覆盖人类在休息状态下将近15% 的能量总消耗[3]，在肥胖情况下这足以影响到整体的能量平衡。而在啮齿类动物研究中，WAT 棕色化与体重下降、抵抗高脂诱导的代谢紊乱方面都被证实有显著相关性[20，21]。

3 运动调控白色脂肪组织棕色化及潜在作用机制

3.1 运动促进白色脂肪组织棕色化以降低脂质分解产生的脂肪酸

运动通过增加机体能量代谢消除多余脂质分解产生的脂肪酸，白色脂肪组织棕色化可减少多余脂肪酸对其他组织如肌肉、肝脏等产生的危害。这种潜在机制也与运动过程中再酯化作用随脂肪分解增加而增加相对应[22，23]。先前及最新研究都指出：在运动产生脂解反应和随后相应出现的循环非酯化脂肪酸（non-es⁃terified fatty acids，NEFA）增加后，机体需要进行其他区域的氧化以维持稳态平衡，而白色脂肪组织棕色化的主要目的就是用以提供能够维持NEFA 通量的区域[18，24，25]。

在运动过程中，脂肪组织受到多种中枢/外周组织释放的调节因子调控，进而影响NEFA 的摄取和释放速率。相关的主要内分泌机制可能是运动通过激活β3肾上腺素信号通路以引起白色脂肪组织发生棕色化[26]。有研究发现：小鼠体内β3 肾上腺素受体敲除的前提下，无论置于冷暴露环境多长时间，UCP1、碘甲腺原氨酸脱碘酶2（othyronine deiodinase 2，dio2）、细胞死亡诱导DNA 片段化因子α 亚基样效应子A （cell death-inducing DNA fragmentation factor，alpha sub⁃unit-like effector A，cidea）等白色脂肪组织棕色化特异性基因均无明显变化[26，27]。此外，运动所促使的血浆肾上腺素升高还被证实能够通过AMP（cAMP）和蛋白激酶（PKA）作用，使甘油三酯脂肪酶（adi⁃pose triglyceride lipase，ATGL）磷酸化以刺激脂肪分解，并在运动过程中维持NEFA 的供应[28]，这提示AMPK/PKA也可能是运动促使白色脂肪发生棕色化的信号通路之一。有研究进一步证实：对小鼠注射AMPKα激动剂AICAR 后，其附睾白色脂肪组织内UCP1表达水平显著上升，而在抑制AMPKα活性后，与白色脂肪组织棕色化相关的多个基因（Prdm16、UCP1等）都出现显著降低[29，30]。

3.2 运动刺激使其他组织产生适应性改变进而引起白色脂肪组织棕色化

多数研究表明：在运动刺激下，骨骼肌释放的多种肌肉因子（myokines）在促进啮齿类动物皮下WAT的棕色化方面起到了重要作用，包含β-氨基异丁酸（βaminoisobutyric acid，BAIBA）、肌生成抑制蛋白、鸢尾素（irisin）等[2]。Roberts等人[31]的研究证实，BAIBA作为一种小分子蛋白，主要是通过PGC-1α途径进一步调控脂肪组织棕色化特异型基因的表达；同时，BAIBA也被证实能够在人类多能干细胞（human pluripotent stem cells，PSCs）中激活棕色化基因表达进程和增加线粒体活性[14]。近些年的研究[9，32-35]也发现：运动刺激骨骼肌分泌的鸢尾素（irisin，Fndc5基因裂解产物）也能够诱导白色脂肪组织出现显著的棕色化改变。而当鸢尾素被注射到小鼠腺病毒颗粒中，可以看到鸢尾素所引起的UCP1高度表达，最终能引起能量消耗增加以及肥胖和葡萄糖稳态的改善。

除肌肉因子外，骨形态发生蛋白（bone morpho⁃genic protein，BMP）也可能是脂肪激活的重要内分泌因子。研究发现：BMP家族的一个成员——BMP6能诱导小鼠和人体骨骼肌前体细胞分化为棕色脂肪细胞[36]；另一成员BMP7也被证实能够促使人类脂源性干细胞转换为代谢活跃的米色脂肪细胞[37]；而BMP7基因敲除的胚胎能够维持基本的棕色脂肪发育，但几乎完全没有UCP1基因的表达，这些都提示了BMP7在白色脂肪组织棕色化过程中的潜在重要作用[37]。而BMP8b作为一种分泌肽，主要是通过自分泌/旁分泌的方式以增强脂肪细胞对肾上腺素刺激的反应来增强其产热能力[38]，进而可能影响棕色化表型的转换。

此外，为适应运动刺激所产生的压力和心脏系统的需求，心肌组织分泌的血管内皮生长因子（vascu⁃lar endothelial growth factor，VEGF）也能够促使小鼠皮下WAT转变为棕色化表型[39]。心肌组织在运动刺激下所分泌的利钠肽（natriuretic peptide，NP）能够诱导白色脂肪组织发生棕色化，同时调节血管氧化还原状态的心肌和血管周围的局部脂肪组织，进而以减轻心脏和血管内过量的氧化压力[39]。这也证实了先前文章所指出的绝大多数的米色脂肪细胞来自于血管组织[40，41]这一结论。最新研究还进一步表明：在运动刺激下，VEGFB 及其受体VEGFR1 这类血管内皮生长因子能够诱导脂肪组织内血管增生，同时伴随着WAT内血管生成增多和产热能力增强[42]。在肥胖状态下，脂肪组织的功能障碍以及BAT 的白色化（whitening）主要是由于脂肪细胞变得肥大以及血管系统出现缺氧[43]。进一步的数据分析证实：脂肪特异性过表达VEGF，能够诱导白色脂肪组织棕色化，且这种影响能够被VEGF基因敲除和VEGF阻断剂所抵消，这提示运动刺激诱导的VEGF 及其相关的血管生成因子也是导致白色脂肪组织棕色化的重要机制[44]。

3.3 脂肪组织自身炎症因子/转录因子的改变

越来越多的证据表明，白色脂肪组织棕色化可能与脂肪组织中炎症因子水平的下降显著相关[18，45]。当前，运动能够诱导免疫系统出现多种复杂改变已经得到了证实[46，47]。研究发现：抗阻运动能够通过诱导PGC-1α同型的PGC-1α4 来进一步产生类镍纹蛋白（meteorin-like），同时通过刺激嗜酸性粒细胞中IL-4和IL-13 的分泌以促进白色脂肪组织棕色化[48]。啮齿类动物的相关研究也表明，BAT 和运动诱发的白色脂肪组织棕色化的代谢益处都依赖于IL-6 的存在，而在IL-6 基因敲除小鼠中，运动不能促使白色脂肪组织发生棕色化改变[49，50]。正如UCP2 能够调控机体免疫细胞的代谢、分化、存活状态一样，UCP1在脂肪组织中可能也发挥着类似的作用[51]。一些研究还发现：运动后淋巴结附近产生的免疫细胞可能会对附近的脂肪细胞产生局部效应，进而促进棕色化的表型出现[52]。而人类进行规律运动时，一般在6 分钟后就能引起脂肪组织内儿茶酚胺和IL-6 分泌增加[53]；而在较长时间的跑步运动过程中，脂肪组织内的IL-6 则能够增加25 倍，并在运动后2.5小时内保持不变[54]，这也提示炎症因子水平对于人体白色脂肪组织棕色化的潜在作用。

成纤维生长因子21（fibroblast growth factor 21，Fgf21）主要在棕色/米色脂肪细胞中表达，在运动促进白色脂肪组织棕色化的过程中可能也起到至关重要的作用。目前有研究指出，Fgf21可能通过自分泌的方式增加PPAR-γ和PGC-1α的活性，促使棕色化表型的出现[55]。此外，Fgf21 还可能通过中枢神经系统作用于棕色脂肪组织以及白色脂肪组织，增加交感神经的活性，进而导致体重下降和能量消耗增加[56]；同时活化SIRT1以激活白色脂肪细胞中线粒体的功能[57]。

当前，在啮齿类动物研究中，已经证实运动能够通过调节多种内分泌因子和细胞信号机制变化，来诱导其皮下WAT发生棕色化。而在人体实验中，对于白色脂肪组织棕色化的研究重点应放在内脏WAT 而非皮下WAT，以便探究在人体中，运动能否促使内脏WAT发生棕色化改变；这种变化能否如同啮齿类动物一样，与体重的下降、调节机体肥胖及其相关代谢性疾病（如胰岛素抵抗、2型糖尿病等）产生关联。同时，明确白色脂肪组织棕色化的相关影响因子以及信号通路，对于了解WAT棕色化的机制，对肥胖及其相关代谢疾病进行干预，具有十分重要的意义。