巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛

奚小淇

(中国医科大学附属第四医院，沈阳 110032)

巨细胞动脉炎(GCA)又称颞动脉炎，是一种病因未明的累及中动脉和大动脉的系统性坏死性血管炎。常见于＞50岁老年人，患病率地区差异较大。女性高于男性，主要累及一个或多个颈动脉分支，尤其是颞动脉，典型表现为颞部疼痛、间歇性下颌运动障碍及视觉障碍，常节段性或广泛性累及肌性动脉。GCA多合并风湿性多肌痛(PMR)，PMR是一种多发于老年人的炎性疾病，可单发或伴发于巨细胞动脉炎，女性多于男性，＞50岁多见，主要为近端肌群及颈部疼痛和僵硬感，伴有全身症状。

1 病因和发病机制

目前病因不明。GCA最大的危险因素是年龄，50岁以前很少发病。民族、种族及地域性也是影响发病的重要因素。部分研究报告提示，GCA的发生具有遗传易感性，与HLA Ⅱ类区域的基因相关，60%的患者携带HLA-DBR1*04单倍体中B1分子相同的突变序列。GCA的环境危险因素表现在地理聚集性。吸烟可以增加GCA的发病风险，部分患者发病还与细小病毒、肺炎支原体、Ⅰ型副流感病毒及水痘-带状疱疹病毒等感染因素相关。对于GCA动物模型的研究中，去除树突细胞可以显著减少血管炎症，使树突细胞在活化T细胞和维持血管炎中的关键作用被得到证实。活化的树突细胞释放IL-6、IL-18等细胞因子，募集、活化T细胞，这些活化的CD4+T细胞增殖后分泌IFN-γ，诱导巨噬细胞移行、分化，形成肉芽肿。对巨细胞动脉炎病变中浸润组织的T细胞进行T细胞受体的序列分析发现，巨细胞动脉炎由外膜开始发病。血管弹力层受到巨噬细胞产生的基质金属蛋白酶和脂质过氧化物酶影响而破坏，血管受损后，释放血管内皮生长因子(VEGF)、PDGF、TGF-β等生长因子拮抗组织破坏，使平滑肌细胞转换表性，并从血管中层移行到内膜后增殖，造成血管阻塞。PMR和GCA的发病都由血管外膜和中膜交界处的树突细胞活化作为起始，但PMR无产生IFN-γ的T细胞参与，使其动脉炎症维持于亚临床状态。

2 病理

GCA主要以主动脉弓的分支动脉为起源，最常累及颞浅动脉，然后是椎动脉、眼动脉及后睫状动脉，主动脉近端和远端、颈内和颈外动脉、锁骨下动脉、肱动脉及腹主动脉也可以受累。病理改变主要为肉芽肿性动脉炎，白细胞节段性或斑片状浸润血管壁全层，常伴有内膜增生和弹力层断裂。巨细胞见于中层和内膜交界处，可见血栓形成，导致血管狭窄闭塞。在病变早期，淋巴细胞聚集于内外弹力层或外膜，随病程进展，出现血管内膜增厚及显著的细胞浸润。病变严重处，全层血管均有受累。受累器官的病理生理改变是由于受累血管相关缺血所致。

3 临床表现

巨细胞动脉炎是一种大动脉炎，炎症主要累及主动脉发出的脑动脉分支。发病年龄＞50岁，起病多缓慢，部分患者突然发病，历时数周或数月。最常见的临床特征为发热、贫血、血沉升高和头痛的综合表现。

全身症状可表现为类似“流感”的症状，表现为疲劳、全身酸痛、周身不适，还可以出现体重减轻、失眠、出汗、厌食等症状。患者可以有发热，多数为低热，少数为高热。

特异性头痛可出现在70%的患者中，是全身症状以外最常见的症状，可以出现在头部任何部位，多位于一侧或双侧颞部，动脉可出现增厚或结节样改变，可有触痛，枕后动脉及耳后动脉也偶可受累。视力受损也可以作为首发症状出现，可由头颈动脉缺血引起，表现为视力障碍、复视、眼肌麻痹，甚至失明等。缺血性视神经病是最可怕的并发症，可能导致严重的视力下降或突发性失明。大部分患者在视力丧失前都有与头部或眼部相关的临床症状，如给予重视并及时治疗常可避免并发症的发生。眼底检查早期常为缺血性视神经炎、视乳头苍白、水肿；视网膜水肿，静脉曲张，可见棉絮样斑及小出血点；后期可见视神经萎缩。头颈动脉缺血还可以引起听力减退、眩晕、咀嚼肌跛行、脑卒中、舌及头皮梗死。主动弓及分支受累的患者，可出现上肢麻木、无力、脉搏减弱、无脉、血压测不出等上肢缺血的表现。冠状动脉病变可导致心肌梗死、心力衰竭、心包炎和心肌炎等。胸主动脉瘤在GCA中显著增加，虽然在疾病早期就可能存在，常常晚期才被注意到，平均时间为发病后7年。颈部肌肉、肩部肌肉及髋部肌肉僵硬，四肢抬举受限，严重者不能起床，下蹲费力，部分患者因疼痛无法翻身及深呼吸。肌肉疼痛可对称出现，也可单侧或局限于某一肌群。关节受累时出现运动障碍，关节肿痛，一过性滑膜炎，附着点处亦可受累。如不给予相应治疗，关节肌肉活动障碍，随病情进展肌肉逐渐萎缩。

GCA属系统性疾患，各系统均可受累，其他不典型症状还包括咽喉疼痛、压痛、舌痛、周围单发或多发神经病等。

4 实验室检查

患者血沉明显增快，可有轻度至重度贫血，多为正细胞正色素性贫血，C反应蛋白升高，碱性磷酸酶升高较为常见，补体及血清IgG也可升高。血清白介素6水平升高，与病情活动相关。肌活检和肌电图、肌酶谱均正常。磁共振成像和超声检查提示相关病变部位滑膜炎。约1/3的巨细胞动脉炎患者出现肝功轻度异常，风湿性多肌痛患者少见。部分病例可见尿液中红细胞管型。关节滑液白细胞计数升高，在300～20 000个/mm3，其中40%～50%为多形核白细胞，滑膜活检提示淋巴细胞性滑膜炎。

颞动脉活检是诊断GCA的金标准，阳性率40%～80%，敏感性为90%～95%。取长度1.5～3 cm的颞动脉，做连续病理切片，提示单核细胞为主的浸润或肉芽肿性炎症为特征的血管炎，常伴有多核巨细胞。活检阴性不能除外诊断。

GCA患者行MRI检查可现实颞动脉血管壁水肿、阻塞等的炎症变化。血管造影、CT动脉血管成像、PET/CT等具有一定诊断价值。

5 诊断

5.1 巨细胞动脉炎诊断标准 美国风湿病学会巨细胞动脉炎分类标准：①发病年龄≥50岁；②新发生的头痛，新发生的或不同性质的局限性头痛；③颞动脉异常，颞动脉触诊压痛或脉搏减弱，与颈动脉硬化无关；④血沉升高，ESR≥50 m/h；⑤动脉活检异常，动脉活检显示以单核细胞为主的浸润或肉芽肿性炎症为特征的血管炎，常伴有多核巨细胞。诊断巨细胞动脉炎需上述5项标准至少3条。患者头痛的性质和“新发生的头痛”在诊断GCA中具有重要提示意义。

5.2 风湿性多肌痛的诊断标准 PMR重要依据临床经验排除性诊断，老年不明原因发热，ESR和(或)CRP、血清IL-6升高和不明原因的中度贫血，伴有肩背四肢疼痛，活动障碍，排除类风湿关节炎、肌炎、肿瘤、感染等其他疾病后要考虑PMR诊断。B超和MRI有助于其诊断。满足以下3条标准可以作出诊断：①发病年龄≥50岁；②两侧颈部、肩胛部或及骨盆部肌痛晨僵；③ESR≥40 m/h或小剂量糖皮质激素有效。满足①和②，如ESR正常，但对小剂量糖皮质激素(泼尼松10～15 mg/d)治疗迅速反应可替代标准③。

6 治疗

对于所有的患者，糖皮质激素都是治疗GCA的首选治疗药物，通常联合免疫抑制剂治疗以控制血管炎症，减少并发症。

6.1 巨细胞动脉炎的治疗

6.1.1 诱导治疗 激素治疗的初始剂量为泼尼松40～60 mg/d，开始1～2周内分次使用可加速改善病情，2～4周内头痛症状明显减轻。眼部病变反应较慢，可同时给予局部治疗。连续3 d的大剂量甲强龙(1 000 mg/d)冲击疗法用于治疗近期失明的患者，但绝大多数的视觉丧失为永久性。由于血管炎血管闭塞，急性溶栓治疗无任何作用。应用激素期间因注意预防糖皮质激素相关性骨质疏松，其措施包括：戒烟，减少饮酒，功能锻炼，补充钙剂和维生素D，监测矿物质密度，必要时给予二磷酸盐制剂。联合免疫抑制剂治疗首选环磷酰胺，依据病情及对药物的反应制定疗程和剂量。也可选用甲氨蝶呤，7.5～25 mg/周。上述治疗无效者，英夫利昔单抗可能有效，但需进一步研究证实。用药期间需监测血尿常规、肝肾功等检查，以及时发现药物不良反应。应用生物制剂的患者注意筛查结核病。

6.1.2 维持治疗 糖皮质激素诱导治疗应持续到可逆的症状、体征及实验室检查恢复正常，约需2～4周。此后激素逐渐减量，每1～2周减5～10 mg，每次减量的最大幅度为总剂量的10%，应根据患者的症状、体征及实验室检查决定是否减量。血沉和CRP是最方便有效的炎症指标，血清IL-6可能是GCA最敏感的指标。如减药过程中ESR或CRP再次升高，则暂停减量，观察一周，如患者无活动性GCA的症状和体征，则继续减量，减药剂量更小，间隔时间更长。减至5～10 mg/d时需维持口服数月。GCA有自限性倾向，病程数月或数年，通常为1～2年，大部分患者可在1～2年内停止应用激素。锁骨下动脉和腋动脉受累造成的肩跛行可在应用糖皮质激素后缓解或消失，激素治疗无效者可行球囊血管成形术治疗。维持治疗期间可联合应用环磷酰胺或甲氨蝶呤。

6.2 风湿性多肌痛 一般治疗包括让患者保持心情舒畅，解除顾虑，适当进行功能锻炼，避免肌肉萎缩。

糖皮质激素为首选用药，泼尼松初始计量为10～15 mg/d，口服即可在1周内使患者骨骼肌肉系统疼痛和将因症状得到改善，实验室检查可见血沉下降，CRP恢复正常。少部分用药一周后仍对治疗无反应的患者，可能需泼尼松30 mg/d作为初始剂量，必要时需查找其他病因。用药2～4周后激素缓慢减量，每2～3周减2.5 g，减至5～10 mg/d时需维持口服，以保持病情稳定，随着病情稳定时间的延长，部分患者可降至3～5 mg/d维持，多数患者2年内停用糖皮质激素，少数患者1年内完全停药，但过早、过快减量或停药，是导致复发的主要原因。对于有激素禁忌症或激素治疗效果不佳的患者，建议联合免疫制剂，首选甲氨蝶呤7.5～15 mg/周，能减少糖皮质激素的剂量，以减少激素用药的相关副反应的发生。生物制剂是否有效目前还需进一步研究。

7 预后

经过合理治疗，病情多可迅速缓解或痊愈，部分患者反复发作。疾病后期可出现肌萎缩等情况。大多预后良好。