PD-1 抑制剂诱发的药物免疫相关不良反应事件的研究

张华阳，张兴，李仕聪，靳东辉，张鹏

（天津医科大学总医院，天津 300070）

程序性死亡蛋白1（PD-1）途径在调节对外部微生物的有效免疫应答所需的刺激信号与维持自身耐受所需的抑制信号之间的平衡中有着重要作用[1]。该途径在肿瘤特异性T 细胞的免疫逃逸中也起着重要作用[2]。PD-1 是一种负性刺激表面受体，在活化的T 细胞上表达[3]。程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）和程序性死亡蛋白配体2（PD-L2）可以在肿瘤细胞或免疫细胞上表达，包括那些浸润的肿瘤。PD-1/PD-L1途径的激活导致细胞毒性T 细胞应答的抑制。抑制PD-1 与其配体的相互作用可显著增强T 细胞的功能，进而增强抗肿瘤活性[4]。

1 免疫相关不良事件及致命不良事件

免疫检查点抑制剂针对T 细胞而非肿瘤细胞，因此有可能用于抵抗一系列恶性肿瘤[5]。尽管PD-1/PD-L1 抑制剂彻底改变癌症治疗的传统方法，但与单克隆抗体等传统化学治疗制剂比较，出现不同的免疫相关不良事件（immune-related adverse events,irAEs）。 接受免疫疗法的患者中超过60% 最终会产生irAEs，这在理论上可以影响身体任何器官[6-7]，最常见的是皮肤和胃肠道，其次是肺、内分泌系统、肌肉骨骼、肾、神经、血液和心血管。IrAEs 通常发生在治疗早期，持续时间长、可控，但有时irAEs 可致治疗中断，甚至发生暴发性和致命不良事件（fatal adverse effects, FAE）[8]。

与细胞毒性T 淋巴细胞抗原4（CTLA-4）比较，PD-1 抑制剂有着更小的FAE。PD-1 抑制剂最常见的FAE 是肺毒性死亡，其次是心脏毒性死亡、神经毒性死亡和肝毒性死亡[8]。PD-1 抑制剂的FAE 发生率，可能与免疫抑制剂的剂量有相关性，PD-1 抑制剂的安全剂量为0.3 ～10.0 mg/kg[9]。与其他肿瘤干预措施相比，与免疫疗法相关的FAE 发生率较小，为0.3% ～1.3%。这些往往在治疗早期出现，在不同的方案中有不同的表现，并且经常导致快速的临床恶化。这些潜在的致命并发症和早期治疗癌症的相关并发症（发热性中性粒细胞减少症、贫血症等）对有效的多学科癌症护理至关重要[8]。

1.1 皮肤

皮肤毒性表现是接受PD-1/PD-L1 药物治疗患者最常见的不良反应之一，不论患何种肿瘤，接受PD-1/PD-L1 药物的患者中超过三分之一的会有不同程度的皮肤毒性反应出现[10-11]，如瘙痒、皮疹、湿疹、脱发、白癜风、银屑病和黏膜扁平苔藓，这些皮肤不良事件绝大多数是自限性的，可局部使用皮质类固醇、全身抗组胺治疗，或无需治疗，这些皮肤毒性反应的发生与免疫抑制剂的剂量无相关性[12]。

1.2 胃肠道

胃肠道毒性是使用免疫检查点抑制剂后第二常见的irAEs。胃肠道最重要的irAEs 是腹泻、腹痛、结肠炎、小肠结肠炎等[12-13]。PD-1 药物的胃肠道副作用较小且严重程度较低[14]。腹泻是服用免疫检查点抑制剂患者最常报告的胃肠道症状。腹泻的严重程度和发病率各不相同[5]。尽管与这些药物相关的腹泻通常是轻度或中度，但仍有少数患者（大多数研究中＜10%）患有严重腹泻或危及生命[13]。药物作用开始与胃肠道症状，尤其是腹泻发作之间的间隔为1 ～32周，中位数为8 周[12]。当怀疑出现胃肠道的irAEs 时，应行常规的血液学和生化检查、腹腔血清学检查。建议行内镜检查（包括乙状结肠镜和食管胃十二指肠镜检查）以评估黏膜炎症程度，行内镜检查的同时可从胃、十二指肠和结肠取得活检样本，以确定组织学炎症变化，同时也排除巨细胞病毒性结肠炎[15]。

1.3 肺

有文章显示，在接受PD-1/PD-L1 治疗的患者中约有4% ～5% 患有肺炎[16-17]，PD-1/PD-L1 抑制剂可增加所有级别肺炎的风险[18]。在另一项临床研究中，肺癌患者使用PD-1 抑制剂发生肺炎的概率更高[19]。可能的原因是肺癌患者使用免疫抑制剂更容易使肺部产生irAEs[18]。PD-1 相关性肺炎是一种非传染性肺部炎症，其特征是间质和肺泡浸润，其表现复杂且不可预测，其症状是非特异性的，通常表现为咳嗽、呼吸困难、呼吸急促和憋喘，并且该疾病倾向于比其他irAEs 更晚发生[9，16]。

如果高度怀疑肺炎，应进行常规胸部CT。不同类型的肺炎在影像学表现上有所不同，包括急性间质性肺炎、隐源性组织性肺炎、过敏性肺炎和非特异性间质性肺炎[17]。如果CT 扫描结果不确定，应进一步行支气管镜检查，并行支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage, BAL），在这种情况下通常观察到充满淋巴细胞的BAL。若BAL 仍无法确定，经支气管活检技术可显示炎症类型。事实上，免疫疗法相关性肺炎的诊断仍然是一种排除性疾病的诊断，因为仅根据症状和影像学来区分常规社区获得性肺炎十分困难[18]。若患者诊断为肺炎，应立即使用糖皮质激素，几乎所有肺炎通过药物治疗得到改善和治愈。然而，有些病例存在恶化甚至致命的可能。难治病例目前仅限于吸烟和有吸烟史患者，在患有潜在肺病的患者中难治性肺炎更为常见[17]。

1.4 内分泌

内分泌改变是免疫检查点抑制剂常见的irAEs 之一，甲状腺和垂体在所有内分泌系统中最易受到影响[20]，原发性肾上腺皮质功能不全和胰岛素缺乏型糖尿病的发生率相对较少[21]。大多数患者可无症状，或仅观察到生化指标的改变，但也有可能出现危及患者生命安全的内分泌系统相关的irAEs。

1.5 垂体

垂体炎是一种罕见但可能危及生命的严重irAEs。PD-1 抑制剂，包括Nivolumab 和Pembrolizumab，引发的垂体炎发生率分别为0.5% 和1.1%，目前还没有关于PD-L1 抑制剂引发垂体炎的数据[20]。老年患者和男性患者更常见垂体炎[22]。发生垂体炎的患者，最初的临床症状并不显著，可为突发性头痛、疲劳等，垂体形态可能会随着时间的推移而改变（即垂体增大，随后是空蝶鞍），垂体功能部分或完全丧失，垂体的正常影像学图像表现并不能排除垂体炎[23]。促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素和促性腺激素在垂体炎中受影响最大，皮质激素轴的长期衰竭也是严重后果[24]。

应仔细评估接受免疫检查点抑制剂患者的垂体功能，发生垂体炎时，应当开始适当的激素替代治疗。皮质激素轴的失调通常是永久性的，需要永久的糖皮质激素替代疗法，而促甲状腺素轴和促性腺轴的失调可能是暂时的。建议对出现任何可疑症状的患者和所有发生促甲状腺激素（TSH）缺陷的患者进行垂体炎的筛查[24]。此外，除常规监测甲状腺功能外，在开始治疗前评估皮质醇和促肾上腺皮质激素水平，至少每2、3 个周期1 次。避免低估肾上腺功能不全[24]。

1.6 甲状腺

使用PD-1 或PD-L1 抑制剂与原发性甲状腺功能障碍的发生有密切关系，主要包括原发性甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和无痛性甲状腺炎，其中甲状腺功能减退症最为常见，其次是甲状腺功能亢进症和甲状腺炎[20]。在应用免疫疗法的最初几周内，早期可发生无痛性甲状腺炎[25]。免疫疗法可能增加诊断甲状腺功能障碍的困难程度[20]。患者通常无症状，少数患者可能出现疲劳、便秘、体重增加、痉挛等症状。当怀疑出现甲状腺功能减退时，应当测甲状腺生化，包括TSH，游离T3和游离T4。如果TSH ≥10 IU 且T4和T3同时减少，则开始替代治疗[26]。甲状腺炎引起的甲状腺功能亢进的持续时间通常很短，不需要额外的治疗[20]。

2 神经系统

神经系统的irAEs，包括脑膜炎、边缘性脑炎、多发性神经炎、颅内多发性神经病、肌无力综合征和肌炎。其临床表现大多数为非特异性表现，如头晕、头痛、味觉障碍、感觉障碍及周围神经病变。特异性表现为吉兰巴雷综合征、过敏性神经病、肌无力等[27]。免疫检查点抑制剂治疗期间发生神经系统irAEs 的中位时间为8 周（5 d 至19 周）[28]。当怀疑存在免疫相关神经系统病变时，可行腰椎穿刺、肌电图及检测自身抗体[27]。目前尚未存在针对免疫相关神经系统病变的标准治疗方法，大多数患者出现神经系统副作用时，应停止免疫治疗，并开始使用激素，可明显改善神经系统症状[27-28]。

2.1 心血管系统

免疫相关的心脏毒性事件被认为是irAEs 中罕见但致命的事件，其类型多种多样，包括暴发性淋巴细胞性心肌炎、室上性和室性心律失常、心包疾病，甚至Takotsubo 样心肌病[29]。呼吸困难、心悸和充血性心力衰竭是最常见的临床表现。诊断通常依赖心脏生物标志物和影像学检查，必要时行心内膜心肌活检。免疫介导的心脏毒性其治疗方案仍然有限，通常侧重于免疫抑制[29]。

任何接受免疫疗法的患者中，心肌炎的发生率＜1%[29]。免疫相关心肌炎的临床表现因人而异，可包括无症状的心脏生物标志物升高、非特异性不适症状、或暴发性充血性心力衰竭和心源性休克。免疫相关性心肌炎患者几乎均表现出心肌生物标志物的升高，如肌钙蛋白和肌酸激酶升高，也有心电图和超声心动图的异常表现，但异常表现并不总是存在[31]。任何形式的免疫相关心脏毒性患者的心血管病死率估计高达27%，心肌炎患者的病死率接近50%[30]。

当怀疑出现心血管毒性时，初步评估应包括详细的病史和体格检查，检测心脏生物标志物（CK-MB、TNT）、BNP、NT-proBNP 以评估心肌，必要时行超声心动图、MRI 检查[30]。目前诊断心肌炎金标准是心内膜下心肌活检。在诊断出免疫相关性心肌炎后，可用高剂量类固醇激素对症治疗[32]。

2.2 输注相关不良反应

与靶向药物比较，PD-1/PD-L1 药诱发的输注反应非常罕见，在Ⅲ期研究中仅占irAEs 的1%[33]。有相关文献已描述多种免疫抑制剂诱发的发热、寒战和输液反应[34]。在发生输注相关不良反应时，可以用退热药对症治疗发热、寒战。在3 级输液反应的情况下，可在发生超敏反应时静脉输注抗组胺药和皮质类固醇药物对症治疗[35]。

3 结语

免疫抑制剂显著改变恶性肿瘤的预后，受益于免疫检查点抑制剂的患者数量呈指数增长，在疾病控制和总体存活方面有良好前景，但同时也导致irAEs 甚至FAE 的出现。尽管这些irAEs 的症状通常易于控制，但有时也会对患者构成威胁，可导致治疗中断，甚至危及患者生命。所以在治疗初期，就要强调对患者及家属的宣教，让其了解免疫疗法与传统治疗手段的不同，有出现irAEs 可能，且有停用免疫抑制剂后免疫功能仍会受到影响的现象。抑制剂诱发的irAEs 与自身免疫性疾病，某些传染病、内分泌疾病及器官特异性疾病相鉴别，应在治疗前进行常规筛查，在免疫治疗的初期阶段开始关注可能发生的irAEs 症状，采取有效和精确的诊断和治疗方法，以降低irAEs 的严重程度。不同临床科室之间的互相沟通和配合是完成此项任务的关键，也是最小化irAEs 风险的关键。