人与动物源冠状病毒的流行病学特征

龚振华，张云香，王晓颖，牟瑞营

（1.中国动物卫生与流行病学中心，山东青岛 266032；2.临朐县职业教育中心，山东临朐 262600；3.临朐县畜牧局，山东临朐 262600）

2011年国际病毒分类委员会第九次病毒分类报告将冠状病毒科分为冠状病毒亚科（Coronavirinae）和凸隆病毒亚科（Torovirinae）。通常所指的冠状病毒，即感染人、畜和禽类的冠状病毒，属冠状病毒亚科[1]。冠状病毒亚科又被划分成α、β、γ 3个属[1]。Patrick等[2]报道存在新的δ属冠状病毒，但该δ属冠状病毒的分类与命名还有待于国际病毒分类委员会进一步确认。近年来，由冠状病毒感染引发人、畜和禽类暴发消化道、呼吸道疾病，引起了全社会高度关注[3]。本文就主要的人和动物源冠状病毒的流行病学特征进行综述，以期为冠状病毒防控提供参考。

1 总体流行特征

到目前为止，只发现冠状病毒感染脊椎动物，主要感染人类、鸟类和其他哺乳动物[1]。

冠状病毒主要感染机体上皮细胞，所引起的临床症状包括呼吸道、消化道等疾病。这些疾病可能是急性，也可能随着病毒在机体内长期存在变为慢性或隐性感染[1]。冠状病毒的感染性与病毒本身的致病性有关，有些病毒感染轻微，通常无症状，然而一些冠状病毒会引起严重甚至致命的疾病[1]。

冠状病毒可通过空气和载体传播。感染冠状病毒的宿主，可通过排泄物、污染物和呼吸道传播病毒，其他生物媒介一般不传播该病毒[1]。

α属和β属冠状病毒多感染畜类和人，γ属冠状病毒多感染禽类[1]，δ属冠状病毒发现于猪和禽类[2]。目前还发现，人群和蝙蝠类既有α属冠状病毒感染，也有β属冠状病毒感染[1]。

2 禽源冠状病毒

2.1 鸡传染性支气管炎病毒（infectious bronchitis virus，IBV）

IBV为γ属冠状病毒，主要感染鸡，是商品蛋鸡和肉鸡的一个重要病原体[4]。IBV流行可以追溯到1930年。1930年，美国北达科他州首先报道鸡传染性支气管炎临诊症状，Schalm于1936年确定该病病因学，Beaudette和Hudson于1937年首次在鸡胚上培养该病毒[5]。

起初发现IBV主要引起雏鸡呼吸道疾病，后来发现该病毒在育成鸡和产蛋鸡群也普遍存在，发病鸡不仅出现典型的呼吸道症状，还出现肾脏病变和产蛋鸡群产蛋量下降[5]。

IBV毒株间普遍存在抗原性变异，以特定血清型IBV毒株制备的疫苗，很少或不能完全保护不同抗原性毒株[4]。尽管IBV在全球范围内广泛分布，但到目前为止，仍没有一个一致的血清学分类系统[5]。近年来，Keeler等[6]和Jackwood等[7]采用基因型特异性RT-PCR，鉴定IBV的Massachusetts（Mass）、Connecticut、Arkansas、DE/072/92和California等基因型，以此表示IBV毒株之间的相关性和差异性。

IBV在国内呈地方性流行，病毒检出率高，多属于LX4型毒株。吕红超等[8]报道，2016年近2 000份来自全国各地的禽病料IBV检出率占总样品数的10.67%。尤永君等[9]对2010—2013年国内IBV分离株S1基因分子特性分析发现，国内IBV分离株主要属于LX4型，占比90%。宋新宇等[10]对2012—2014年国内IBV的流行病学调查结果显示，LX4（QX）型毒株已经成为国内主要流行基因型，占比为75.06%，其次是Mass型，占比为5.03%。Zhao等[11]对国内在1995—2015年分离的110株IBV毒株进行全基因组序列和S1基因序列遗传进化分析，发现它们均属于LX4型毒株；而且1995—2005年分离株和部分2006年分离株同属于一个亚分支，其余2006年分离株和2007—2015年分离株属于另一个亚分支。

2.2 火鸡冠状病毒（turkey coronavirus，TCV）

火鸡冠状病毒属于γ-冠状病毒[1]，引起火鸡蓝冠病（blue comb）。该病是火鸡的一种急性、高度传染性疾病，主要侵害7～28日龄雏火鸡，临床上以食欲不振、羽毛蓬乱、剧烈腹泻、体重降低、发育受阻甚至停止生长为特征[5]。该病1951年始发于美国[12]，1951—1971年在Minnesota州大规模流行[5]。此后，加拿大和澳大利亚也有该病流行的报道[13]。近年来，蓝冠病在美国Indiana等地连续暴发，导致感染火鸡生长缓慢，饲料报酬降低，造成了巨大经济损失[14]。

2003年，杨仉生等[15]从国内某火鸡场的发病火鸡中分离到火鸡冠状病毒，为国内首例。该病毒以侵害15～25日龄雏火鸡为主，主要表现为腹泻，十二指肠、直肠充血和出血，盲肠肿大，肠道内充满黄绿色内容物，死亡率为10%～20%。

3 畜源冠状病毒

3.1 猪流行性腹泻病毒（porcine epidemic diarrhea virus，PEDV）

PEDV属于α-冠状病毒[1]，1978年首次在英国被鉴定出来[16]，之后30年由其引起的猪流行性腹泻在全球零星暴发[17]。然而2010年以来，该病卷土重来，2013年4月美国发现PEDV变异株，随后蔓延全国，至2014年6月，已有30个州的实验室在7 250个猪群中检测到阳性病例。调查显示，PEDV出现后的1年内，已经造成美国400～500万头仔猪死亡[18]。2014年6月，美国农业部发布联邦政府令，要求报告所有PEDV感染病例，以随时查阅美国该病的流行情况。在德国北部，2014年出现了猪流行性腹泻的急性暴发，同年夏天在乌克兰也暴发了猪流行性腹泻，仔猪死亡率接近100%[19]。在日本，2013年于九州第1次发现PEDV感染，2个月后农场发病率达19.5%。2013年末开始，韩国的猪流行性腹泻疫情显著增加，并迅速席卷全国[20]。通过病毒基因相似性的推断，PEDV在全球可能存在循环传播[21]。

2010年以后，国内暴发了严重的PEDV感染，其毒株发生了强毒变异，7日龄内仔猪致死率高达60%～100%[22]。其 中，2011—2013年，广西34个县144个猪场216份病料PEDV阳性率为27.78%[23]，福建128份病料的阳性率为67.97%[24]，安徽37个规模化猪场186份病料的阳性率为59.1%[25]，广东102个养殖场236份病料的阳性率为33.05%[26]，北京1 201份病料的阳性率为4.66%[27]。2014—2016年，东北地区88个猪场264份病料的PEDV阳性率为74.62%[28]，山东3 035份病料的阳性率为67.49%，第4季度高达88.57%[29]。

3.2 猪传染性胃肠炎病毒（transmissible gastroenteritis virus，TGEV）

TGEV属于α-冠状病毒，可以导致猪小肠发生急性感染，很少引起成年病猪死亡，但新生仔猪的发病率和死亡率却很高[1]。1946年，Dogie和Hutchings首次报道美国发生该病；1958年，Garw等也报道英国发生该病[30]。TGEV在英国流行30年之久。1960—1970年，猪传染性胃肠炎在英国呈流行性发生，每隔几年该国猪群中即出现一次大的流行，然而1970年后，除少数农场外，很少见有此病流行[30]。

自2006年以后的近10年中，国内在四川、福建、吉林、陕西、甘肃、黑龙江、江苏、山东、辽宁、河北等10个省共分离鉴定出17株TGEV毒株，强毒株的感染由中部地区向东部沿海以及北方地区逐步扩散，现在国内大部分养猪密集地区均已有TGEV感染[31]。

猪呼吸道冠状病毒（PRCV）是TGEV的3个基因缺失的突变株，相当于TGEV的天然弱毒疫苗株，因其流行，使猪传染性胃肠炎的发生趋于下降趋势[32]。

3.3 猪德尔塔冠状病毒（porcine deltacoronavirus，PDCoV）

PDCoV属于δ-冠状病毒，是2012年新发现的一种感染猪的冠状病毒[2]。2012年Woo等[2]首次在香港从猪腹泻猪粪便中检测到PDCoV，在169份样品中有17份样品为PDCoV阳性。2014年初，美国俄亥俄州的猪场暴发大面积的仔猪流行性腹泻，腹泻症状以呕吐、水样腹泻、脱水和食欲下降为基本特征，经检测为PDCoV阳性[33]。随后，在美国的主要养猪地区也相继检测到了该新型猪冠状病毒[34]。在韩国、加拿大猪只粪便样品中，也检测到了PDCoV[35]。至今该病已经蔓延至美国20多个地区[36]。

国内于2014年首次报道检测到该病毒，迄今多个省市已检测到PDCoV感染[37-38]。张帆帆等[39]对2012—2015年从江西省各地区采集的腹泻母猪粪便及腹泻仔猪粪便、小肠组织样品进行检测，发现PDCoV阳性率为31.33%（78/249）。Zhai等[40]报道，采自广东和海南样品的PDCoV阳性率为1.28%（5/390）。

3.4 犬冠状病毒（canine coronavirus，CCV）

CCV属于α-冠状病毒[41]，引起犬传染性肠炎，导致犬轻重不一的腹泻，是对犬危害较大的一种病原体。所有年龄的犬都可感染CCV，但是幼犬更易感染并且发生临床症状。1971年Binn等[42]最初报道CCV在德国军犬中流行。1978年几乎全美发生了与CCV有关的犬传染性腹泻，在一个较大范围的调查中，正常犬CCV的阳性率达45%，腹泻犬阳性率达61%，在对患胃肠炎的宠物犬的粪便检测中，发现19.5%为CCV阳性[43]。日本腹泻犬曾分离到8个CCV毒株，试验证明这些毒株在抗原性方面有很大差异，接种SPF犬发现致病性也不相同[44]。目前CCV已确定了两个基因型，即CCV-Ⅰ和CCV-Ⅱ。一般情况下，CCV会合并感染犬的其他病原体，造成病情加重，然而几年前报道了一种能够造成犬全身性疾病、致死率很高的变异CCV-Ⅱ强毒株，即泛嗜性犬冠状病毒（CB/05毒株）[45]。

3.5 犬呼吸道冠状病毒（canine respiratory coronavirus，CRCoV）

CRCoV为β-冠状病毒[1]，单纯感染造成的危害不大，但容易伴随继发感染，对动物健康造成较大危害。CRCoV于2003年被Erles等[46]首次在英国发现，此后在世界各国广泛流行[47]。

3.6 牛冠状病毒（bovine coronavirus，BCoV）

BCoV为β-冠状病毒[1]，是导致牛消化道和呼吸道疾病的主要病原。自1973年美国Brian等[48]首次报道该病原以来，BCoV已在世界范围内广泛分布，在许多国家和地区牛群中流行。2019年杨海峰等[49]报道，国内14个省共计176份犊牛样品中BCoV阳性38份，阳性率为21.59%，其中采自黑龙江的病料中，BCoV检出率最高达70%。

3.7 马冠状病毒（equine corona virus，ECV）

ECV为β-冠状病毒[1]。1975年美国发生40多例新生幼驹的传染性疾病，以水样腹泻、发烧和淋巴组织病变为特征，最后证明该病是由ECV感染所致[50]。1983年Huang等[51]又从具有严重腹泻的病马体内分离到ECV。目前，国内还没有ECV感染病例的报道。

4 人源冠状病毒

2014年，董晓春等[52]报道有6种能感染人的冠状病毒，其中HCoV-229E和HCoV-NL63为α-冠状病毒，HCoV-OC43、HCoV-HKU1、严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）为β-冠状病毒。加上最近发现的引起新型冠状病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，NCP）的病毒2019-nCoV[53]，目前能感染人的冠状病毒至少有7种。

1965年，英国普通感冒研究所Tyrrell等[54]首次采用人胚气管培养方法，从普通感冒患者鼻洗液中分离出HCoV-229E；1967年，美国Mcintosh等[55]采用人胚气管培养方法，从普通感冒患者分离HCoV-OC43。这2种病毒均为早期发现的人源冠状病毒，但二者属于不同的冠状病毒属。这2种病毒临床上仅引起人普通的感冒症状，被认为是对人相对无害的呼吸道病原体。

2003年1月，荷兰发现HCoV-NL63，患儿临床表现为支气管炎、结膜炎和发热，胸部X线片显示为典型的细支气管炎特征[56]。大约1年之后，美国耶鲁大学学者用冠状病毒通用引物，以PCR方法从病人样本中也发现了该病毒[57]。

2005年初，我国香港发现HCoV-HKU1，患者表现发热且有排痰性咳嗽[58]。

严重急性呼吸系统综合症（severe acute respiratory syndrome，SARS）由β-冠状病毒SARS-CoV引起[1]。SARS于2003年在我国广东首先被发现，经历了2个多月的始发期后，扩散到国内24个省、自治区、市，并波及全球32个国家和地区，共造成8 422人发病，916人死亡[59]。

2012年MERS-CoV首次在中东地区被发现，随后传播至欧洲、非洲、亚洲和北美洲20多个国家。截止到2016年2月，WHO共报告MERS-CoV实验室确诊病例1 638人，其中死亡587人，病死率达36%[60]。韩国1名MERS病例经过香港进入我国广东，这是我国出现的首例输人性MERS病例[60]。

2019年底和2020年初，我国湖北省武汉市华南海鲜批发市场（华南海鲜城食品市场）报告了多例人类新型冠状病毒感染病例[61]。该病被WHO正式命名为“新型冠状病毒肺炎”，引起该病的新型冠状病毒被WHO正式命名为“2019-nCoV”。2020年1月13日、16日和21日，泰国、日本和韩国分别检测到人感染2019-nCoV[61]。

张素粉等[62]对2012—2015年广州市发热呼吸道感染患者中人源冠状病毒（HCoV）及亚型进行监测，结果收集的5 519份拭子样品中，HCoV阳性病例174份，检出率为3.15%，其中HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1检出分别为32例（0.58%）、92例（1.67%）、30例（0.54%）和19例（0.34%），HCoV-HKU1和HCoV-OC43同时感染1例，未检测到SARS和MERS病毒。抛开2019-nCoV，这一结果可潜在说明其他6种人源冠状病毒国内当前的流行状况。

5 冠状病毒的变异与跨种属感染

除了前面详述的数种禽源、畜源和人源冠状病毒，冠状病毒还见于鸭、鹅、鸽、莺、鹦鹉、画眉鸟、蝙蝠类、鼠类、猫科动物[1]。韩文芳等[63]曾报道国内鸭冠状病毒性肠炎。该病于1988年1—2月首发于我国云南省昆明海埂养鸭场，3批幼鸭暴发急性腹泻传染病，死亡3 000多羽。由此可见，冠状病毒是在脊椎动物间广泛存在的一类病毒。

尽管冠状病毒种类繁多，存在广泛，但通常对其天然宿主的受体亲和性最高，对于感染宿主有明显的种属特异性[64]。冠状病毒表面棘突（spike）蛋白（即S蛋白）与宿主细胞受体的特异性结合是冠状病毒侵入宿主细胞的关键，也决定了病毒感染的组织嗜性和宿主范围[65]。在自然演化中，一些冠状病毒毒株由于S蛋白基因变异而改变病毒细胞嗜性及组织易感性，进而获得感染新宿主的能力，即发生跨宿主感染[65]。这种因变异致冠状病毒跨种属感染带来的危害，有例可寻。例如从人类分离的MERS-CoV与从沙特的蝙蝠和单峰驼分离的MERS-CoV基因序列十分接近，证明人类MERSCoV很可能是由蝙蝠和单峰驼转移到人后发生突变产生的[66]。犬呼吸道冠状病毒4182株与牛冠状病毒相比，在S基因的下游有一编码非结构蛋白的区域发生了突变，用8.8 ku的非结构蛋白近似代替了牛冠状病毒上分子质量为4.9和4.8 ku的2个蛋白；基于牛冠状病毒和犬呼吸道冠状病毒的高度相似性，有学者用牛冠状病毒对犬进行攻毒，发现其对犬也有感染性，这些小突变的产生可能是高度相似病毒能在同一宿主内存在的原因[67]。这一发现在一定程度上支持了犬呼吸道冠状病毒是牛冠状病毒从牛转移到犬之后发生突变而产生的说法。

冠状病毒是最大的RNA病毒，其基因变异表现为基因点突变和基因重组。冠状病毒RNA的复制频率很高，其高复制率和高突变率有利于病毒适应环境的选择压力和逃避宿主的免疫清除[68]。突变的产生和积累，尤其是棘突蛋白某些位点的突变可能导致病毒识别受体改变，从而产生跨宿主感染[69]。

基因重组是冠状病毒变异的主要方式，而冠状病毒增殖过程中的任意mRNA都可能作为RNA的模板链，因此在病毒复制过程中，常发生基因组或亚基因组之间的重组或基因转移，因而极大增加了病毒RNA重组的概率[70]，例如SARS-CoV基因组同时存在α、β、γ属冠状病毒重组的痕迹，在SARS-CoV基因组ORFlab和棘突蛋白基因上有7处可能发生过同源重组[71]。

由于自然界中冠状病毒感染非常普遍，自然宿主分布广泛，且感染通常呈隐性，一般不引起严重疾病，所以病毒感染宿主后，可在体内持续存在，表现为长期带毒[72]。因此，在感染动物体内冠状病毒的基因组会持续复制、突变、重组，不断变异，导致存在很多病毒准种[73]。通过自然或人为接触，共感染宿主体内所携带的不同来源病毒，在复制时采用相似的识别先导序列，具有共同的重组信号序列特征，彼此间更易发生重组，产生新变异株[74]。欧洲的流行病学调查显示，在犬群中有猪冠状病毒流行，且已产生两者的重组毒株[75]。又比如，IBV目前在全球范围内广泛分布，不同毒株引起的临床症状多样，包括典型的呼吸道症状、肾脏病变和产蛋量下降等，但目前IBV仍没有一个一致的血清学分类系统[5]，毒株间普遍存在抗原性变异[4]。这些例子也说明了冠状病毒的多样性可能是由于基因变异导致的。