2020年日本内分泌学会《自身免疫性垂体炎和IgG4相关垂体炎的诊断和治疗指南》解析及对我国全科诊疗的启示

陈晓依，陈树春

大多数鞍区和鞍上区域的炎症可以称为垂体炎，有原发性和继发性之分。原发性垂体炎可分为4种亚型：淋巴细胞性、肉芽肿性、黄瘤性和坏死性，其中最常见的是淋巴细胞性垂体炎［1］。淋巴细胞性垂体炎的组织学特征是垂体弥漫性淋巴细胞浸润，表明自身免疫参与了其发病机制。所以，淋巴细胞性垂体炎也被称为自身免疫性垂体炎（autoimmune hypophysitis，AH）。根据炎症在腺体的位置，原发性垂体炎又分为：淋巴细胞性腺垂体炎（lymphocytic adenohypophysitis，LAH）、淋巴细胞性漏斗神经性垂体炎（lymphocytic infundibuloneurohypophysitis，LINH）和淋巴细胞性全垂体炎（lymphocytic panhypophysitis，LPH）［2］，但目前尚不确定这三种亚型是同一疾病的不同表现，还是完全不同的疾病。有研究显示，垂体炎的发病率约为1/900万［1，3-4］，但由于垂体炎症状隐匿，部分患者可自愈，故有些垂体炎患者并未得到诊断，因此其实际发病率可能远高于上述研究报道。

2020年2月，日本内分泌学会（Japan Endocrine Society）发布了《自身免疫性垂体炎和IgG4相关垂体炎的诊断和治疗指南》［5］（以下简称JES指南）。JES指南是目前国内外首次明确定义AH和IgG4相关垂体炎（IgG4-related hypophysitis，IgG4H）的临床诊疗指南，其主要内容涵盖了制定背景、诊断标准和治疗方法，目的是提高医务工作者对垂体炎的早期识别、诊断和治疗水平。JES指南是在吸收了相关的国际高质量循证医学证据和经验的基础上制定的，为规范临床诊疗提供了指导意见。笔者就该指南的主要内容进行解读，以期为制定符合我国的垂体炎诊疗指南和推动我国垂体炎的规范化诊疗提供参考。

1 AH

1.1 AH的定义及多发群体 AH是由自身免疫介导的、以垂体内淋巴细胞浸润为特征的慢性炎症性疾病，其是原发性垂体炎的一个组织学亚型，又被称为淋巴细胞性垂体炎。JES指南强调了AH患者的发病与妊娠和分娩的重要关系。LAH可累及部分垂体前叶，女性多发，临床表现主要有垂体功能低下引起的嗜睡、无力、闭经等症状及垂体体积增大引起的头痛、视功能障碍等症状［6］。LINH主要累及垂体后叶，在不同性别中的发病率一致，患者可出现多饮、多尿、口渴等中枢性尿崩症（central diabetes insipidus，CDI）症状。CDI是AH与垂体腺瘤相鉴别的重要依据之一［7］。LPH累及整个垂体，多发生于女性，但却和妊娠与分娩无关，主要表现为垂体功能低下引起的症状、垂体体积增大引起的症状及尿崩症引起的症状［8］。

1.2 AH的诊断 JES指南从症状、体征和实验室数据等多个方面明确了诊断AH的方法，并强调病理学检查是诊断AH的金标准。尽管垂体活检是一种有创检查，但由于AH缺乏特定的血清学标记，且AH的临床表现、影像学特点等与垂体腺瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤等鞍区其他占位性病变不易鉴别，因此垂体活检仍被认为是重要的检查手段。很多临床医生通过临床表现、影像学检查等将患者疑诊为AH［9］，但JES指南更详细地阐述了累及垂体前叶的LAH、累及垂体后叶的LINH以及累及整个垂体的LPH各自的诊断标准。

1.2.1 LAH的诊断标准 JES指南明确指出存在LAH的任一临床表现同时合并以下条目中的所有项可诊断为LAH：（1）影像学上垂体前叶弥漫性增大；（2）MRI显示垂体病灶内均匀强化；（3）垂体前叶激素水平不同程度低下，相应靶器官的激素水平低下；（4）激发试验中垂体前叶激素反应减弱；（5）活组织检查中垂体前叶弥漫性淋巴细胞浸润。随着疾病进展和病灶的纤维化，患者可能出现空蝶鞍，此时血清抗垂体抗体（APA）水平减低或检测不到。LAH多发生在孕期或产后女性，但也有部分其他年龄段的女性和男性患病［2］。

JES指南提出LAH常与其他免疫相关性疾病并存，如桥本甲状腺炎、舍格伦综合征等，所以LAH患者血清中的APA可呈阳性，但由于其诊断LAH的特异度和灵敏度较低，故不能作为诊断指标。

JES指南认为AH的明确诊断需进行垂体活检，其特异性表现是垂体被主要由淋巴细胞组成的细胞浸润。随着炎症的发展，垂体组织还可发生不同程度的萎缩、纤维化甚至坏死。JES指南指出若组织病理结果显示病变为坏死性、黄瘤性或肉芽肿性，则应分别诊断为坏死性、黄瘤性或肉芽肿性垂体炎。继发性垂体炎可通过正电子发射计算机断层显像（PET-CT）及胸部、腹部CT和骨核素扫描等影像学技术帮助鉴别。

1.2.2 LINH的诊断标准 JES指南明确指出存在LINH的任一临床表现同时合并以下条目中的所有项可诊断为LINH：（1）存在CDI；（2）影像学检查示垂体或垂体柄增大；（3）神经垂体和/或垂体柄病灶在MRI检查中呈弥漫性强化（钆喷酸葡胺）；（4）垂体活检中病变处弥漫性淋巴细胞浸润。CDI常为LINH的首发症状，但有些患者尿崩症的症状可因合并继发性肾上腺功能不全而被掩盖（隐匿性尿崩症）。JES指南指出，通常情况下LINH患者能够保留垂体前叶功能，而随着自然病程的进展，患者的垂体或垂体柄的体积会逐渐缩小至正常，这对区别LAH具有重要价值。

1.2.3 LPH的诊断标准 因为LPH累及整个垂体，所以LPH的诊断标准包含了LAH和 LINH两者全部的诊断指标。JES指南提出LPH患者多表现为一种或多种垂体前叶激素以及靶器官激素水平降低，而泌乳素水平可轻度升高，此为与泌乳素型垂体腺瘤鉴别的要点。

1.3 治疗 JES指南对规范AH的治疗有很好的指导价值。与既往的研究相比［10］，JES指南对AH患者糖皮质激素的治疗疗程及治疗后的不良反应并未做过多说明，但强调了患者个体化治疗方案和随访的重要性，更适用于我国广大的临床工作者。由于AH的临床表现多变，不仅有炎症不断进展导致垂体功能低下甚至死亡的报道，也有自愈的报道，因此治疗上争议较大［11-12］。

1.3.1 肾上腺皮质激素 JES指南建议AH患者如有压迫症状，首选泼尼松龙（0.5～1.0 mg·kg-1·d-1）治疗，并推荐按照疾病的严重程度和患者的年龄来个体化地确定糖皮质激素治疗的剂量，且如患者症状有所好转，糖皮质激素应减量。既往研究认为糖皮质激素为治疗AH的首选，其可以使增生的垂体变小、预防垂体卒中、改善占位效应，但对处于纤维化期的患者无效［1］。苏迪［10］认为起始应用甲泼尼龙静脉滴注0.5～1.0个月，剂量为40 mg/d，若AH患者MRI显示病变缩小则改为甲泼尼龙片（24 mg/d）口服治疗，然后逐渐减少剂量，总疗程至少6个月。张韶君等［13］认为泼尼松（5～20 mg/d）长期应用也可取得满意的治疗效果。此外，JES指南强调在应用糖皮质激素治疗前需要先进行组织病理学检查来鉴别诊断并排除其他疾病。

1.3.2 替代治疗 JES指南特别强调激素替代疗法的重要性，但需在垂体功能评估的基础上使用。原则上，当AH患者经糖皮质激素治疗效果不明显或手术治疗失败时，也可使用免疫抑制剂治疗［14］。国内外均有关于免疫抑制剂如环孢素、甲氨蝶呤以及硫唑嘌呤成功治疗AH的病例报道［15-16］。AH伴尿崩症者可用去氨加压素（DDAVP）治疗，若泌乳素水平增高，可用溴隐亭治疗［17］。

1.3.3 手术治疗 JES指南指出应慎选手术治疗，手术治疗只适用于对激素抗炎治疗无效，且存在进行性加重的视力下降、视野缺损、头痛的AH患者。

1.4 随访 JES指南建议对于无垂体炎相关症状或症状轻微的患者行垂体MRI评估并随访，而不是给予激素治疗。该病为自身免疫性疾病，复发率较高，症状好转后需长期随访，定期监测垂体靶腺轴功能。

2 IgG4H

2.1 IgG4H的定义 IgG4相关疾病（IgG4-related diseases，IgG4-RD）是一种慢性全身性免疫性疾病，主要临床特征为受累组织有IgG4阳性细胞浸润，合并组织硬化和纤维化，其累及部位极为广泛，一个器官发生病变到多个器官同时受累均有报道［18］。IgG4H是近年来被逐渐认识的垂体炎，其是IgG4相关疾病的一种，可以作为该疾病的单器官表现而存在［19］。2004年，IgG4H 首 次 由 VAN DER VLIET等［20］提出，垂体和/或垂体柄被IgG4阳性浆细胞浸润是其主要的病理特征。JES指南强调尽管IgG4在垂体炎中的作用尚未完全明确，但在经组织活检证实的IgG4H患者中已发现APA［21］和自身抗原（生长激素和前促黑激素）［22］，提示自身免疫可能参与了IgG4-RD的发病机制。BANDO等［23］在筛查170例2011—2012年连续就诊的垂体功能低下或尿崩症患者后提出，目前IgG4H的发病率很可能被低估了。HATTORI等［24］首次报道了1例无垂体功能减退的IgG4H患者，该患者的垂体激素水平正常，但垂体活检明确诊断为IgG4H，表明IgG4H早期垂体功能可能正常，而这个阶段的垂体炎容易漏诊，需引起注意。

2.2 IgG4H的诊断 JES指南从临床表现、实验室数据和病理学等多个方面明确了诊断IgG4H的方法，其诊断标准如下：（1）临床表现：①垂体功能低下引起的症状，或垂体体积增大引起的症状；②尿崩症引起的症状。（2）实验室数据和病理学：①影像学上垂体和/或垂体柄增大；②垂体前叶激素水平不同程度的低下，相应靶器官的激素水平低下；③激发试验中垂体前叶激素反应减低；④存在CDI；⑤垂体活检有IgG4阳性浆细胞浸润（IgG4/IgG阳性细胞＞40%或IgG4阳性细胞数＞10个/高倍视野）。当满足以下两项条件之一时，诊断成立：（1）+（2）中第①、②、③、⑤项或（1）+（2）中第①、④、⑤项。

与LEPORATI等［25］在2011年提出的诊断标准不同，JES指南强调IgG4H的诊断依赖组织病理学发现，而在相关组织中存在的IgG4阳性浆细胞不是IgG4H所特有的，垂体腺瘤、Rathke's囊肿和恶性淋巴瘤等有时也存在IgG4阳性浆细胞的继发性浸润。JES指南还推荐组织活检中证实其他脏器存在IgG4阳性病变作为可疑诊断指标，而可能是由于IgG4-RD多器官累及的特点，患者常合并其他器官病变，其中垂体外器官病变包括腹膜后纤维化、间质性肺炎、自身免疫性胰腺炎、泪腺炎和涎腺炎等。多数IgG4-RD患者在出现症状前已有其他器官病变表现，有报道称1例垂体炎患者在其他症状出现后14年才确诊，表明IgG4-RD需要定期随访，密切监测［26］。另外，JES指南并未推荐将对糖皮质激素治疗反应作为诊断指标，这一点与LEPORATI等［25］提出的诊断标准有所不同。除此之外，在IgG4H患者中还经常观察到CDI伴垂体增大，因此，JES指南在诊断方面最大的改变是增加了CDI，但有些患者尿崩症的症状可因合并继发性肾上腺功能不全而被掩盖（隐匿性尿崩症）。

JES指南提出IgG4H多见于老年男性，病变可累及垂体前叶、后叶甚至垂体柄。李芊等［27］总结了5例就诊于北京协和医院的IgG4H患者的临床资料后，提出国内病例可能更多见于女性，这与尚健等［28］研究结果一致。JES指南强调了血清IgG4水平在IgG4H中的诊断作用，推荐患者血清IgG4水平增高（＞1.35 g/L）作为可疑诊断依据。TABATA等［29］对44例IgG4-RD患者的血清IgG4水平变化进行了研究，认为监测血清IgG4水平可以帮助预测疾病复发。有研究报道，血清IgG4水平＞135 mg/dl诊断IgG4-RD的灵敏度和特异度分别为97.0%和79.6%，证实了血清IgG4水平升高这一线索的重要性［30］。

2.3 治疗 JES指南强调IgG4H治疗应遵循IgG4-RD的推荐意见［31］。推荐糖皮质激素为治疗IgG4H的一线药物，建议泼尼松龙适宜的初始剂量为30～40 mg/d。激素通常可以改善垂体增生及垂体柄增粗的程度。对于垂体肿块体积随着使用大剂量泼尼松龙治疗后缩小的患者，JES指南认为应适当减少糖皮质激素的用量，且减量期间应定期随访患者垂体病变有无扩大、其他器官的病变有无新变化。如患者应用糖皮质激素治疗后长期处于缓解状态，则可以终止泼尼松龙的治疗，但停药后常出现病情复发，因此需要定期随访。糖皮质激素还可能会使血清IgG4水平下降，所以JES指南建议在用糖皮质激素治疗前先检测血清IgG4水平。

既往研究显示，IgG4-RD激素治疗初始剂量为0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，治疗 2～4周后随访、复查并逐渐减量，维持3个月以上［32］。有研究报道1例患者在使用激素3个月后复查MRI发现垂体增大，改用硫唑嘌呤治疗后病情好转［33］。因此，部分患者若在激素治疗后压迫症状仍然严重或进展，则可通过手术对占位组织进行切除。少数患者因垂体功能减退不能恢复，需长期使用激素替代治疗［34］。

3 JES指南对我国全科诊疗的启示

全科医生不只是负责常见病、多发病、慢性病的“小大夫”，而且是居民健康的“守门人”，因此对罕见病的早期发现、初步诊疗和后期患者社区随访及管理要有一定的专业度［35］。全科医生站在初级卫生保健体系的一线，在医疗实践及职业生涯中有可能遇到罕见病患者，当全科医生遇到罕见病患者时，并不是将其转向三甲医院和专科医院使命就完成了，更多时候还需要对罕见病患者进行全程、持续管理［35］，因此针对AH和IgG4H的诊断、治疗、随访这三点应注意掌握。由于大多数罕见病具有遗传基础，准确的三代家族史可能提供遗传性疾病的线索，而全科医生通常与签约居民建立契约式服务关系，了解患者背景和自身特点，在罕见病的诊疗和健康教育方面可发挥重要作用［35］。因此全科医生还需要掌握AH和IgG4H的诊疗思路和方法，进而真正守护和帮助居民恢复健康。

4 总结

综上所述，JES指南首次将AH和IgG4H的诊断标准和治疗指征进行了统一，对于我国垂体炎的早期诊断和治疗具有重要的指导意义，但JES指南参考的主要循证医学证据来源于西方国家，与我国的垂体炎发病特点和临床诊疗习惯之间有诸多差异，因此国内医生应在此基础上再参考国内相关治疗规范和专家共识，尽早制定出符合我国国情的垂体炎诊治指南。

作者贡献：陈晓依负责文章的构思与设计、论文的撰写及修订；陈树春负责文章的可行性分析，文章的质量控制及审校，并对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。