高密度脂蛋白与痴呆症研究进展

刘恋 李梦 罗鹏 夏华松 刘越 吴延庆 (南昌大学第二附属医院心血管内科，江西 南昌 330006)

随着人口老龄化的增加，痴呆症的患病率显著增加。中国60岁及以上痴呆症患者的最新估计人数为950万〔1〕。而目前批准的痴呆症药物掩盖了认知症状，且不能治愈大多数痴呆。除了需要其他的治疗选择外，迫切需要发现新的痴呆早期疾病标志物及监测痴呆症严重程度的标志物，这可能作为新的研究目标〔2〕。已经确定高密度脂蛋白(HDL)的高水平可以预防心血管疾病，越来越多的证据表明HDL的有益作用延伸到许多其他系统，包括中枢神经系统。本文就国内外对HDL水平与痴呆症的相关性的研究进行综述。

1 HDL

脂蛋白是各种脂类和蛋白质的复合物〔3〕。它在细胞外形成，作为可溶性的亚细胞颗粒在体液中循环。脂蛋白颗粒的一般结构包括亲水性外壳和疏水性内核。亲水性外壳主要由磷脂、未酯化游离胆固醇和各种载脂蛋白(Apo)组成。疏水性内核则含有中性脂质，主要是三酰甘油和胆固醇酯。它通过一个动态的过程来介导许多其他分子，包括酶、转运蛋白和受体等的相互作用。脂蛋白的主要功能是促进脂质和脂溶性或脂结合性分子在全身传递和清除。

脂蛋白可以通过其大小、密度、电泳迁移率和组成来分类。最常用的脂蛋白分类是按密度分类，包括乳糜微粒、HDL、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白。HDL密度为1.063～1.210 g/ml，大小为7～20 nm的脂蛋白颗粒。HDL在体循环和大脑中形成。HDL除了是胆固醇逆向转运的关键因子外，还具有抗氧化、促内皮功能、抗血栓形成和免疫功能调节等多种功能。

2 痴呆症

认知是一种复杂的大脑功能，包括感知、思想和记忆的所有方面。认知功能在衰老期间经常下降，这种下降除了表现出与年龄相关外，也存在于各种进行性神经退行性疾病中，如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症。虽然帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症主要表现为运动障碍，但在这些疾病的大量患者中发现了认知障碍/痴呆〔4～6〕。约11%的65岁及以上的人患有AD，它是老年人痴呆症的最常见原因〔7〕。AD的临床特征是进行性认知障碍。AD患者大脑的病理学标志包括细胞内神经原纤维缠绕和淀粉样β蛋白在神经炎性斑块和脑血管中的沉积。AD的发病机制，特别是散发性AD的发病机制尚不完全清楚。虽然衰老本身是AD的最大风险因素，但ApoE-4等位基因是散发性AD的主要遗传风险因素〔8〕。ApoE在AD中的作用已得到充分研究，对于更广泛的文献报道，感兴趣的读者可以参考优秀文献〔9,10〕。

认知功能的评估主要包括两种筛查工具：社区痴呆筛查量表(CSI-D)和简易智能精神状态检查量表。CSI-D是为不同文化背景和受教育水平人群而开发的一种痴呆症筛查工具，该工具的细节已在其他地方发表〔11〕。它可测量以下功能：记忆、抽象思维、判断和其他高级皮质功能障碍(失语症、失用症、失认症等)。CSI-D除了显示出在不同人群中检测痴呆症的有效性外，还具有良好的2 w测试-再测试的评分可靠性〔12〕。CSI-D有30个项目，评分范围为0～30分。简易智能精神状态检查量表是一种简单的性能测试〔13〕，它测量广泛的认知领域：定向、即时回忆、短时语言记忆、注意力、计算力等。总分是对所有问题正确回答的总和，以最高分30分代表最高认知功能水平。

3 胆固醇与大脑

虽然大脑仅占总体重的2%，但它含有约25%的全身胆固醇〔14〕。通常认为胆固醇不会从外周转移到中枢神经系统，因为大脑通过各种屏障在很大程度上与外周器官分开，如血脑屏障〔15〕、血脑脊液屏障〔16〕，乳糜微粒、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白均被排除在大脑之外。有实验数据表明，小的HDL颗粒可通过细胞转运或选择性摄取进入大脑〔17〕。

尽管如此，大脑中的胆固醇基本上都由其自身合成。脑脊液脂蛋白与血浆HDL有相似的大小和密度，因此被定义为“HDL样颗粒”。这些颗粒的特征是尺寸范围广(10～22 nm)，并且脂蛋白成分各异，其中含ApoE/ApoA-Ⅰ的大小为13～20 nm脂蛋白占优势〔18,19〕。在脑脊液中发现的其他脂蛋白有ApoJ、ApoA-Ⅱ、ApoA-Ⅳ、ApoD 和ApoH。

4 HDL水平和痴呆症的相关性

文献普遍认为痴呆与低HDL水平有关。Zuliani等〔20〕对1 051例年龄超过65岁的意大利人进行研究，发现低HDL水平与痴呆有关。另一项哥本哈根有75 708例参与者的数据显示，进展为痴呆症或AD的参与者的HDL水平显著降低。在校正了年龄、性别、种族、受教育程度、体重指数、ApoE基因型及几种并发症和降脂药物后，仍然是有意义的〔21〕。Crichton等〔22〕也支持这一说法，他们对540例年龄60～98岁的无痴呆症和脑卒中参与者的数据进行了分析，在校正了人口统计学和心血管危险因素后，HDL与CSI-D(主要是综合认知评分、工作记忆)及简易智能精神状态检查量表之间存在显著的正相关，其中HDL≥60 mg/dl的受试者，在所有认知评估上得分最高。Reitz等〔23〕招募了1 130例参与者，也表明高水平的HDL与潜在的AD风险降低相关。

部分研究表示，二者的相关性存在性别差异。类似于Crichton等〔22〕研究结果，Chanti-Ketterl等〔24〕发现HDL与更好的综合认知评分、工作记忆和注意力相关，但他们强调此关联在女性显著，而在男性中不存在。另一项纳入了法国2 737例男性和4 118例女性的65岁及以上的非痴呆参与者的研究称，男性的晚年高胆固醇血症模式(低水平的HDL、高水平的低密度脂蛋白和总胆固醇)与7年中精神运动速度、执行能力和语言流畅性下降的风险增加25%～50%有关；相比之下，那些有高水平HDL的女性的精神运动速度及有低水平三酰甘油和低密度脂蛋白的女性的执行能力，其下降率均会高出30%〔25〕。同样地，也有研究称HDL并没有预测男性的各个认知领域变化；在女性中，更高水平的HDL与65岁之前更强的语言能力，和65岁之后更佳的认知维持能力有关〔26〕。

然而，另一些研究报告痴呆风险与HDL水平之间没有关联〔27,28〕。Mielke等〔29〕对99例女性随访了9年，在考虑到年龄、体重指数和血糖之后，HDL既不与痴呆有关，也不与潜在的AD有关。法国进行的一项多中心研究，招募了7 053例社区居民，发现总样本中HDL与全因痴呆或AD之间无关联，但当研究样本仅限于无脑卒中、心绞痛、心肌梗死、动脉炎和心血管手术的患者时，最低HDL四分位数的参与者，在男性中的患全因痴呆风险增加〔30〕。

5 可能的机制

5.1ApoA-Ⅰ ApoA-Ⅰ是血浆HDL的主要蛋白质成分，并决定其大部分功能〔31〕，ApoA-Ⅰ基因的某些突变与低HDL水平有关〔32〕。但它不在中枢神经系统中合成，已经证明在脑脊液中发现的ApoA-Ⅰ来源于血浆HDL。

在AD小鼠中，ApoA-Ⅰ缺乏可导致血浆总胆固醇水平明显下降，但没有改变总的或实质的淀粉样β蛋白沉积；但是，它确实增加了脑血管淀粉样蛋白的积累，从而加剧了认知损伤〔33〕。同时地，在另一个AD小鼠模型实验中，外周ApoA-I的过度表达可减少神经炎症、减轻脑淀粉样血管病变并抑制认知功能下降〔34〕。只有一项前瞻性研究确定ApoA-Ⅰ浓度与AD相关〔35〕。

这些发现表明，含有ApoA-I的HDL可能在大脑的生理和病理环境中具有重要的功能。

5.2ApoE 大脑中最主要的Apo是ApoE，它主要由神经胶质细胞产生。ApoE因其与AD的遗传联系而备受关注。在人类有三种由三个等位基因编码的ApoE亚型：ApoE-2、ApoE-3和ApoE-4，等位基因频率分别为7%、78%和15%〔36〕。ApoE-4与AD风险增加相关得到了广泛认同，并可能以基因-剂量依赖性的形式降低了AD的发病年龄〔37,38〕。ApoE-4的携带者比非携带者，具有更高的促动脉粥样硬化特征及更低的HDL、更高的极低密度脂蛋白和三酰甘油水平。最近的一项研究表明，ApoE-4的高脂质亲和力导致了这种脂质分布〔39〕。

5.3ApoJ ApoJ是大脑中最主要的转运蛋白之一，也是最近热议的与AD相关的遗传标记物之一〔40〕，它与痴呆病因学之间的关联特别受到关注〔41,42〕。Apostolova等〔43〕研究表示，轻度认知功能障碍进展为AD的个体和轻度认知功能障碍未进展为AD的个体之间的血浆ApoJ水平无差异。Schrijvers等〔44〕发现，虽然基线时ApoJ水平与AD或全因痴呆呈显著正相关，但ApoJ水平并未预测7年随访期间的全因痴呆事件。

6 讨 论

各研究所发现的HDL水平与痴呆的关系不一致，可能的原因：①血浆HDL水平并不完全代表HDL的水平和功能，ApoA-I可能会更合适；②并非所有HDL都是一样的，已有研究证实HDL可以是抗炎或促炎的〔45〕；③HDL调节认知功能的确切作用机制尚未阐明；④痴呆症临床发作的差异；⑤各研究对痴呆的诊断标准不一致；⑥可能是由于混淆的治疗效果，或者未能控制其他相关的危险因素。

而在发现HDL水平与认知功能呈正相关的研究中，部分研究显示这种关联存在性别差异，可能原因：女性血脂含量几乎是男性的2倍，摄入了更多的碳水化合物或脂肪后，女性血脂变化较男性更大，同时女性从限制脂肪饮食中的获益更少〔46〕。此外，男性比女性的血脂老化更早〔47,48〕。一些研究已经证明不同性别的血浆瘦素水平显著不同〔49〕，而瘦素可能对老年认知起保护性作用〔50〕，提示基于性别的相互作用，瘦素可能与神经退行性疾病相关的能量调节激素和代谢变化的差异有关〔51〕。