山东海洋生物医药产业发展战略研究

王先磊,何乃波,李友训,黄博,马哲

(青岛国家海洋科学研究中心 青岛 266071)

0 引言

海洋生物医药产业是山东新旧动能转换和海洋强省建设的重要内容,是山东创建“全国医养健康示范省”的重要保障。近年来,关于浙江、福建和江苏等地海洋生物医药产业发展的研究论文相继发表[1-3]。对于山东海洋生物医药产业的研究主要集中在理论角度或区域层面:付秀梅等[4]从经济模型角度对山东海洋生物医药产业进行研究;韩立民等[5]和邓玉勇等[6]从区域层面分析青岛和黄岛的海洋生物医药产业发展。

为更好地推动山东海洋生物医药产业的发展,本研究在已有研究和广泛调研的基础上,从山东海洋生物医药产业发展的现状和需求出发,通过分析产业发展中存在的技术“瓶颈”和问题,提出产业发展的对策建议,以期对山东海洋生物医药产业的发展有所帮助。

1 产业基础和优势

1.1 丰富的海洋资源

山东所辖海域面积约16万km2,大陆海岸线长3 345 km,岛屿海岸线长688.6 km。独特的海洋环境和狭长的海岸线孕育了山东种类丰富的海洋生物资源。山东海洋渔业产量长期位居全国首位,海洋渔业的蓬勃发展为海洋生物医药产业的发展储备了大量生物资源。《中华海洋本草》收录海洋药物613味、海洋药用物种1 479种和海洋活性天然产物3 000余个[7],同时发现大量治疗重大疾病的海洋天然化合物。

1.2 领先的科技水平

山东是国内最早开展海洋药物和生物制品研究的地区,也是相关科研力量最为集中的地区。山东拥有我国海洋药物领域唯一的院士——管华诗院士,并在省内各高校和科研院所聚集了一批海洋生物医药研究人员。山东拥有国内领先的国家级和省级海洋生物医药研发平台,包括国家重点实验室1个、省级重点实验室2个、国家工程技术研究中心1个和省级工程技术研究中心4个以及国家重大新药创制平台(山东)和国家创新药物孵化基地(山东)等。青岛海洋生物医药研究院创新组织管理模式,搭建山东重要的海洋药物协同创新基地(平台)[8]。山东初步建成国家海洋基因库、海洋糖库、海洋酶库、海洋天然产物三维结构数据库和大洋样本库等资源和数据平台,为海洋药物和生物制品研究提供平台和资源保障。

山东在海洋生物医药研究领域已取得一系列成果,尤其在海洋多糖药物研发方面处于国际领先地位,先后研发PSS、甘糖脂、海力特、降糖宁和海昆肾喜胶囊等[9]多个海洋创新药物。我国抗阿尔兹海默病的重大创新药物GV-971源自山东,目前D-聚甘酯、泼力沙滋和几丁糖酯等多个药物处于临床研究阶段。相关研发成果获得多项国家级和省部级奖励,其中“海洋特征寡糖的制备技术(糖库构建)与应用开发”获2009年国家技术发明一等奖,这是目前我国海洋生物医药领域获得的最高奖项。

1.3 相当的产业规模

我国海洋生物医药产业增加值从2005年的17亿元增长至2018年的413亿元,是我国海洋经济领域发展最快的产业。近年来山东海洋生物医药产业产值在全国的占比均超过30%,2016年更是超过50%,成为山东海洋经济领域发展最快和潜力最大的产业之一。

山东是我国重要的海洋药物、海洋生物医用材料和海洋功能食品的研发中心和生产基地,初步形成以青岛、烟台和威海为核心的产业聚集地。青岛致力打造崂山国家海洋生物产业基地核心区、高新区蓝色生物医药产业园和黄岛区海洋生物产业园,拥有正大海尔、明月海藻、中皓生物、博益特、蔚蓝生物和黄海制药等一批海洋生物医药企业,在数量和规模上领先全国,其中正大海尔是我国唯一的国际级海洋药物中试基地[5];烟台海洋生物医药创新型产业集群已初具规模,2017年海洋生物医药产业产值超过百亿元,年均增速超过50%;威海依托海洋高新技术产业园,致力发展海洋功能性食品、特殊医用食品和海洋保健品。

1.4 初现的特色品牌

山东已涌现一批“龙头”企业和产品,在全国占据重要地位。海洋药物领域,2018年国内已批准PSS生产批准文号245个,其中包括原料药11个、片剂194个和注射液40个,涉及生产企业近200家,在我国上市海洋药物中占有重要地位[10];达因海洋生物制药的产品伊可新位列我国非处方药产品综合排名儿科类第一名;东诚药业是全球最大的海洋鱼来源硫酸软骨素原料药的生产商和出口商。海洋保健品领域,山东先后研发鲨鱼软骨、海藻、鱼油、海参、贝类和甲壳等系列产品;德州是国内最大的深海鱼油加工基地,禹王公司的精制鱼油产品在国内市场的占有率达20%;威海建成全国最大的保健食品软胶囊生产基地,产品销往欧洲、美国、日本和韩国等,具有很强的市场竞争力。海藻生物制品领域,青岛拥有全球规模最大的海藻生物制品产业基地,明月海藻的生产技术达到国际先进水平,2017年主导产品的国内和国际市场占有率分别超过40%和30%,稳居全球第一位[8]。此外,山东先后研发“农乐二号”烟草专用制剂、“海力源”杀菌剂和“海力壮”等新型农用生物制品;低温碱性蛋白酶的洗涤性能超过代表世界先进水平的丹麦Novo公司和美国Genecor公司生产的洗涤用碱性蛋白酶;泰安的海斯摩尔是全球唯一实现纯壳聚糖纤维产业化生产的企业,生产的壳聚糖特种功能布被应用于“天宫一号”和“神州八号”。

2 国内外发展状况

2.1 发达国家加快战略布局,抢占科技创新制高点

海洋药物和海洋生物制品的研究与产业化已成为发达国家和地区竞争最激烈的领域之一,相关国家和地区纷纷在该领域布局,如欧盟的“Pharma Sea”计划、美国的“海洋生物技术计划”、日本的“海洋蓝宝石计划”和英国的“海洋生物开发计划”等。美国、日本和瑞士等在全球收集和筛选优质海洋生物资源并建立资源养殖基地,以抢占未来科技竞争的制高点。各国对海洋生物医药研发的支持力度日益增强,美国和日本等每年投入约100亿美元用于研发海洋生物酶,并专门建立海洋生物医药研究机构,投入巨资推进海洋药物研发及其成果转化。一些国际知名医药企业或生物技术公司纷纷投身于海洋药物研发和生产,美国强生和英国施乐辉等公司均投入巨资研发生物相容性海洋生物医用材料。全球出现专门从事海洋药物研发的制药公司,如西班牙的Pharmamar和美国的Nereus Pharmaceuticalsd等,取得令人瞩目的成绩[11]。

2.2 我国沿海地区产业飞速发展,产业集聚逐步形成

随着蓝色经济热潮的兴起,广东、浙江、江苏、福建和上海等沿海地区纷纷将海洋生物医药产业列入发展重点,并出台相关政策,以推动当地海洋生物医药产业的发展,并逐步形成以基地化和园区化为特征的产业集聚发展态势。在2014年的8个国家海洋高技术产业基地中,除湛江外,天津、青岛、烟台、威海、舟山、厦门和广州都将海洋生物医药产业列为发展重点;在2016年的12个国家科技兴海产业示范基地中,上海临港、诏安、大丰、大连、厦门和广州南沙新区等也都将海洋生物医药产业列为重点建设产业。当前我国已初步形成以广州和深圳为核心的海洋生物医药产业集群以及福建闽南海洋生物医药与制品聚集区等[12]。其他沿海地区海洋生物医药产业的蓬勃兴起和发展,将对山东海洋生物医药产业形成有力的竞争和挑战。

2.3 其他沿海地区产业科技水平提高,与山东形成竞争态势

近年来我国沿海地区在海洋生物医药研发方面纷纷布局。上海以中国科学院上海药物研究所为“龙头”,在海洋药物研发领域呈现强劲的发展势头:GV-971由中国科学院上海药物研究所、中国海洋大学和上海绿谷制药联合开发;中国科学院上海药物研究所在2019中国药品研发综合实力排行榜TOP 100中排名第二十一位,是排名最靠前的科研院所;近年来我国该领域最有影响力的研究者是中国科学院上海药物研究所的李佳[13];中国科学院上海药物研究所建有国家新药研究国家重点实验室、国家新药筛选中心和国家化合物库等国家级新药研发平台,助推其海洋药物研发。广东以中山大学、中国科学院南海海洋研究所和广东海洋大学等为支撑,建立一批竞争力强和具有高附加值的科技研发平台。福建以自然资源部第三海洋研究所为依托,建立国家海洋药源生物种质资源库,对当地的海洋生物医药研发发挥强大的助推作用。浙江在浙江大学、宁波大学和浙江海洋大学等高校合作的基础上,建立多所海洋生物研究所和多个海洋生物重点实验室,有力推进海洋生物医药产业的发展[12]。

3 发展“短板”和“瓶颈”

3.1 资源优势未能凸显

1999—2008年美国食品药品监督管理局(FDA)批准的新化合物小分子药物中有60%来源于高通量筛选[14],目前该领域基本由欧、美药企垄断,我国首创的靶点化合物小分子药物则少之又少。山东一向重视海洋生物样本库的建设,中国水产科学研究院黄海水产研究所的海洋酶库、自然资源部第一海洋研究所的大洋样本库、中国科学院海洋研究所的海洋生物样本库和中国海洋大学的海洋糖库等都具有一定规模。然而目前这些生物样本库均独立运作、体系分散,尤其在海洋药物研发方面没有形成资源合力优势。

3.2 科技成果转化率低

山东海洋生物资源丰度和海洋科研力量均居全国第一,但海洋生物医药产业发展的绝对优势并未凸显,关键原因在于海洋科技成果转化率过低。据不完全统计,青岛科研院所海洋药物和生物制品研发的科技成果转化率仅为8.6%,其中本地产业化率仅为4.3%[7],高产出的海洋科研成果不能有效和及时地促进海洋产业新旧动能的转换。同时,由于青岛海洋生物医药产业的总体发展规模较小,且当地医院对于海洋药物临床实验有一定的抵触情绪,很多科研成果转化不畅甚至外流,如“金牡蛎”落地深圳、GV-971落地上海以及海昆肾喜胶囊转让到吉林。落地山东的杰华生物研发的抗乙肝新药“乐复能”仍面临诸多临床应用困难。

3.3 产业规模较小

我国海洋生物医药产业增加值不断增加,占GDP的比重呈上升态势,但与我国超过8万亿元的海洋总产值相比,海洋生物医药产业规模仍较小。2016年山东海洋生产总值达1.48万亿元,而海洋生物医药产业产值为180亿元,占比仅为1.2%;青岛是山东海洋生物医药产业发展最为集中的地区,2018年青岛海洋生物医药产业产值仅为138亿元,仅占青岛海洋总产值的4.1%,在全省医药主营业务收入的占比也较小,与青岛在全省经济中的“龙头”地位形成较大反差。

3.4 “龙头”企业实力较弱

山东海洋生物医药领域已出现达因制药、明月海藻、禹王和海斯摩尔等业内著名企业,但与陆源医药企业相比规模仍较小。在2018年度中国医药工业百强企业榜中,山东12家上榜企业的主导产品均以化学药物、中药和生物制药为主,海洋生物医药企业无一上榜。青岛是山东科研水平最高的地区,其医药企业多为中小企业,很难进行自主研发,产业纵向延伸较困难[5]。

3.5 品牌效应较低

我国海洋生物医药产业尤其是海洋创新药物研究领域尚在起步阶段,海洋药物研发与国际先进水平差距较大,真正走进国际市场的海洋药物仍是空白,没有形成影响力大和应用广泛的重点产品,品牌效应较低。目前在全球上市的15个海洋药物[9]中,我国仅占2个,且均源自山东,但PSS全球累计销售额30亿元与头孢菌素全球累计销量额达600亿美元相比,我国海洋药物发展水平仍有较大差距。此外,海洋生物制品领域高端产品的深度开发利用也有待突破。

3.6 新药研发融资较难

新药研发普遍存在难度大、周期长、投入高和风险大的特点。GV-971进入临床研究后,曾因资金问题以8 100万美元的价格转让给美国Sinova公司,后上海绿谷又以高价重新买回,历经22年,投资超过30亿元,才于2019年获批上市。究其原因,主要是山东海洋药物研发以科研院所为主,海洋制药企业规模较小,缺乏新药研发的资金和实力,且缺乏合适的融资渠道。

4 发展机遇

4.1 利好政策持续推出

海洋生物医药产业作为新的经济增长点,国家和地方政府越来越重视其发展,不断完善相关政策布局。《全国海洋经济发展“十三五”规划》《“十三五”海洋领域科技创新专项规划》和《“十三五”生物产业发展规划》等均提出重点支持海洋生物医药产业的发展;《山东新旧动能转换综合试验区建设总体方案》《山东省“十三五”科技创新规划》《山东省“十三五”海洋经济发展规划》《山东海洋强省行动方案》和《山东省医养健康产业发展规划》等纲领性文件也将海洋生物医药产业放在非常重要的地位。山东沿海地方政府也出台相关政策,对当地海洋生物医药产业的发展发挥重要的引领和推动作用。如:青岛先后出台《青岛市海洋生物医药产业发展规划(2013—2020)》和《支持“蓝色药库”开发计划的实施意见》,并设立50亿基金力推“蓝色药库”计划的实施;威海颁布《海洋生物产业“十三五”发展规划》。

4.2 开发市场前景广阔

随着我国社会保障制度的不断完善,医疗保险已逐渐覆盖全体城乡居民。随着我国人口老龄化程度和生活水平的不断提高,居民在医疗健康方面的支出明显增加,我国医药市场规模不断扩张[15]。2019年的《“健康中国2030”规划纲要》从疾病控制到健康管理,为我国医药产业描绘了未来的转型蓝图。

4.3 产业发展潜力巨大

山东拥有丰富的海洋生物资源,具有发展海洋生物医药产业的天然条件。在陆源药用资源几乎开发殆尽的情况下,海洋新药研发显示出巨大潜力。例如:头孢菌素是世界上第一个研发成功的海洋来源抗生素药物,目前是对抗感染的重要药物,在抗生素市场的占比接近40%;利福霉素是从地中海的细菌中分离获得的海洋药物,是20世纪治疗结核病的一线药物。因此,海洋生物医药产业将是山东实现医药产业突破发展的“潜力股”和首选项。

4.4 产品研发优势明显

海洋是地球上最大的特殊生态系统,孕育最为丰富的海洋生物,这些海洋生物生活在高盐、低营养、低温、高压和黑暗等特殊海洋环境中,具有区别于陆生生物的生存策略和代谢机制。海洋环境的特殊性和物种的多样性构成海洋天然活性产物的多样性[12],这些天然产物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤和抗凝血等多种活性,具有陆生生物不可替代的作用。目前人类已从海洋生物中陆续发现近3.5万种化合物,海洋生物资源被认为是最具新药开发潜力的领域。

5 对策建议

山东应推动海洋生物医药产业“政产学研金服用”创新要素的有效集聚和优化配置,为海洋生物医药产业的跨越式发展保驾护航。

5.1 政府顶层设计,做好布局引领

政府统筹协调海洋生物医药产业的发展,强化政策的引领和导向作用。以国家对海洋生物医药产业发展的总体要求为依据,结合现有相关政策法规以及山东海洋生物医药产业的发展现状,适时出台“山东海洋生物医药产业发展规划”,以世界眼光对标国内一流和国际先进,秉承科学规划、合理布局和错位发展的原则,统一规划产业发展布局,科学定位沿海各地海洋生物医药产业的发展重点,引导产业健康、科学和合理发展。建立健全有利于海洋生物医药产业发展的人才、资金、科技和政策等机制,构建协调配套的海洋生物医药产业发展政策支持体系。

5.2 优化产业布局,培育“龙头”企业

充分利用地区资源和科技等方面的优势,形成产业集聚效应和规模效应,推动山东海洋生物医药产业集聚发展。青岛充分发挥“国家海洋生物医药科技领军城市”的优势,以世界眼光谋划、按国际标准打造,全面提升海洋生物医药研发能力,加快海洋生物医药筛选和创新进度;烟台发挥中国科学院上海药物研究所烟台分所和山东国际生物科技园等药物开发和服务平台功能,建设全国重要的医药健康产业聚集区;威海发挥海洋生物资源丰富的优势,实现由传统海洋食品向海洋生物医药的转型升级,加快南海新医药科技城建设,打造海洋生物与健康食品千亿级产业集群;日照、潍坊、东营和滨州坚持特色化和差异化发展思路,积极探索发展具有地区特色的海洋生物医药产业。

围绕山东现有产业基础和优势,突出科技引领作用,明确产业定位,根据海洋药物和生物制品的技术发展趋势,筛选区域内具有一定规模、拥有核心产品或技术以及具有良好市场前景的大型海洋生物医药企业并给予重点扶持,加快发展具有全球影响力的创新型领军企业。有针对性地对中小型海洋生物医药企业开展科技专项扶持计划,推动具有潜力的海洋生物医药项目发展,进而带动海洋生物医药企业逐渐壮大。

5.3 聚焦科技创新,引领产业发展

加快海洋生物医药产业基础性、引领性和颠覆性的科技研发以及重点领域的关键技术突破,着力破解制约产业发展的技术“瓶颈”,力争在重点优势领域取得重大创新成果和技术突破。优先发展海洋大分子药物,在海洋多糖药物、海洋小分子药物和海洋现代中药等领域率先实现突破。在海洋生物医用材料、海洋农用制剂和海洋生物功能制品方面秉承创新引领、环保高效和医养结合的理念,打造具有山东特色的海洋生物医药优势产业。

5.4 搭建公共平台,支持新药创新

汇集海洋药源微生物菌种库、海洋天然产物库、海洋生物糖库、大洋样本库和海洋化合物三维数据库等省内海洋生物医药领域多年积累的成果,联合各科研单位,建设以海洋药用生物资源为核心的“蓝色药库”及其信息系统,面向全球打造国家级海洋药物研发公共资源平台,为山东海洋生物医药产业的创新发展提供便捷、高效和全面的资源支撑平台。

针对山东海洋生物医药研发能力强、成果较多但临床试验难的问题,依托青医附院、市立医院和齐鲁医院等省内“三甲”医院建立“省级海洋医药临床医学研究中心”,打通山东海洋药物和医疗器械进入临床的通道,以临床应用为导向,推动海洋糖类药物、海洋小分子药物、海洋现代中药和海洋特医食品等创新产品的成果转化。

5.5 优化科技服务,推动成果转化

以国家海洋科技转移中心、济青烟国家科技成果转移转化示范区、山东海洋科技成果转移转化中心和山东省海洋药物制造业创新中心的建设为契机,打造海洋生物医药成果转移转化集聚区。建设国家级海洋科技成果转移转化和交易平台,充分发挥海洋科技成果推介平台的优势,加强科技成果数据资源的开发利用,通过与国内外高校、科研院所和相关企业等共享科技创新资源和技术成果,推动海洋生物医药科技创新成果在山东汇聚、落地和转化。